[发明专利]药用化合物

摘要

本申请公开了通式(I)的化合物或其盐A－B(I),其中A=R－T1－,其中R是药物基团和T1=(CO)t或(X)t,其中X=O、S、NR1c,R1c是H或具有1－5个碳原子的直链或支链烷基,或自由价,t和t’是整数并且等于0或1,条件是当t’=0时t=1;当t’=1时t=0;B=－TB－X2其中当t=0时TB=(CO),当t’=0时TB=X,X如上述定义;X2是单价基团,使A的前体药物和B的前体分别符合本申请所述的药理学试验。

主权项

1.通式(I)的化合物或其盐：                 A-B            (I)其中：A＝R-T1-，其中   R是药物基团和   T1＝(CO)t或(X)t′，其中X＝O、S、NR1c，R1c是H或具有1-5个碳   原子的直链或支链烷基，或自由价，t和t’是整数并且等于0   或1，条件是当t’＝0时t＝1；当t’＝1时t＝0；B＝-TB-X2其中   当t＝0时TB＝(CO)，当t’＝0时TB＝X，X如上述定义；   单价基团X2是符合试验5和/或试验4的B的相应前体；所述   的式-TB-X2的前体，其中TB自由价用-OZ或Z饱和，其中Z＝H   或R1a，R1a是C1-C10＝直链或可能时支链的烷基，优选C1-C5烷   基，或具有ZI和ZII相同或不同且具有Z值，取决于TB＝CO或是X，与t、   t’值有关；条件是：药物A＝R-T1-，其中所述的自由价按照下文所述被饱和：-当t’＝0时用：-O-Z，其中Z＝H或R1a，或用-当t＝0时用X-Z，其中X和Z定义如上，由此符合至少下列试验1-3之一；其中试验1(NEM)是一个在四组大鼠(每组由10只大鼠组成)上进行的体内试验；在对照组(2组)和被处理组(2组)中，一个对照组和一个被处理组分别皮下(s.c.)给予剂量为25mg/kg的N-乙基马来酰亚胺(NEM)，对照组用载体处理，同时被处理组用载体+式A＝R-T1-的药物处理，其中所述的自由价如上所述被饱和；药物是以等于可被未接受NEM的大鼠最大耐受的剂量给药，即可以施用给动物的、在该剂量下无表观毒性的最高剂量，表观毒性是在症状上可观察到的；当用NEM+载体+药物处理的大鼠组中表现出胃肠损伤时，或在用NEM+载体+药物处理的组中观察到比用载体处理的组、用载体+药物处理的组或用载体+NEM处理的组中更高的胃肠损伤时，所述药物符合试验1，也就是说，该药物可以用来制备通式(I)和(II)的化合物；-其中试验2(CIP)是一个体外试验，在该试验中在标准条件下由脐静脉收获人内皮细胞，随后分为2组(每组平行进行5次)，其中一组用在培养基中浓度为10-4M的药物的混合物处理，另一组用载体处理；此后将在培养基中浓度为5mM的氢化过氧化枯烯(CIP)加入这两组的各组中；如果对于用载体和CIP处理的组来说对CIP所诱导的细胞凋亡(细胞损伤)的统计学意义的抑制作用没有获得p＜0.01，该药物符合试验2，也就是说，该药物可以用来制备通式(I)和(II)的化合物；其中试验3(L-NAME)是一个在四组大鼠(每组由10只大鼠组成)上进行4周且接受饮用水的体内试验，对照组(2组)和被处理组(2组)中，其中一个对照组和一个被处理组分别在4周内接受加入了浓度为400mg/L的N-ω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)的饮用水，对照组在这4周内给予载体，同时被处理组在这4周内接受载体+药物，所述的载体或药物+载体每天施用一次，所述药物是以可被未用L-NAME预处理的大鼠组耐受的最大剂量给药的，即可施用给动物的无表观毒性，也就是在症状上观察不到的最高剂量；4周后，停止供水24小时，随后处死动物，处死之前1小时测量血压，并且在处死大鼠后测定处死后的血浆谷氨酸-丙酮酸转氨酶(GPT)，并检查胃组织；当在用L-NAME+载体+药物处理的大鼠组中，在分别与用载体单独处理的组、用载体+药物处理的组或用载体+L-NAME处理的组对比时发现肝损伤更加严重(测出较高的GPT值)和/或胃和/或心血管损伤更高(测定出血压值更高)时，该药物符合试验3，也就是说，该药物可以用来制备通式(I)和(II)的化合物；其中试验4是一个分析测定试验，该试验通过向DPPH(2，2-二苯基-1-苦基偕腙肼-自由基)的甲醇溶液中分多份加入的浓度为10-4M的B或B1的前体的甲醇溶液进行的；此后室温下避光保持该溶液30分钟，在517nm波长下读取该试验溶液的吸光度以及只含有与试验溶液中等量的DPPH的溶液的吸光度；并且随后通过下式以百分率计算该前体所诱导的由DPPH产生的自由基的抑制作用：                  (1-AS/AC)×100其中As和Ac分别是含有试验化合物+DPPH的溶液的吸光度值和只含有DPPH的溶液的吸光度值；如果上述定义的抑制百分率高于或等于50％，该化合物符合试验4可以用作B的前体；其中试验5是一个分析测定试验，是通过将等份B的前体的10-4M甲醇溶液加入通过2mM脱氧核糖水溶液与100mM磷酸盐缓冲液和1mM的盐FeII(NH4)2(SO4)2混合而成的溶液内进行的；该溶液在37℃下恒温1小时后，依次加入等份的三氯乙酸2.8％水溶液和硫代巴比妥酸0.5M水溶液，在100℃下加入15分钟，此后在532nm下读取试验溶液的吸光度；由B的前体在抗FeII产生的自由基中所引起的抑制作用按照下式计算为百分率：                  (1-As/Ac)×100其中AS和AC分别是含有试验化合物和铁盐的溶液的吸光度值和只含有铁盐的溶液的吸光度值，当B的前体的如上定义的抑制百分率高于或等于50％时该化合物符合试验5。