[发明专利]稠合的吡咯甲酰胺:GABA脑受体的配体

摘要

本发明公开了取代的吡咯甲酰胺,这些化合物是高度选择性的GABAa脑受体激动剂、拮抗剂或逆向激动剂,或是GABAa受体激动剂、拮抗剂或逆向激动剂的前药,因此可用于诊断和治疗焦虑、抑郁、老年性痴呆、睡眠障碍和癫痫发作、苯二氮药物过量和提高记忆能力。本发明还提供了药物组合物,包括包装的药物组合物。本发明化合物还可用作GABAa受体在组织样品中定位的探针。

主权项

1.下式化合物或其药用盐：其中T是卤素，氢，羟基，氨基，烷基或烷氧基；X是氢，羟基，氨基，苄基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，烷基或烷氧基，G表示下式基团：其中Q是任意取代的芳基或任意取代的杂芳基基团，其中具有1-3个环，每环是3-8元并具有1-3个杂原子；W选自氢，-O-，-NH-，-NR7-，-s(O)0-2-，-C(＝O)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)0-，-C(＝O)NH-，-NHC(＝O)-，-NR7C(＝O)-，-NHS(O)0-2NH-，-NR7S(O)0-2-，-S(O)0-2NH-，-S(O)0-2NR7-和CR7R8，其中R7和R8相同或不同，表示氢、烷基，或CR7R8表示具有3-7个碳原子的环状部分，其中当Q是苯基、2-或3-噻吩基、或2-，3-，或4-吡啶基、吲哚基、咪唑基或哒嗪基时，W不能为氢；Z是氢，羟基，环烷基(烷氧基)，氨基，一或二(烷基1)氨基，氮杂环烷基，-O(烷基1)，-S(O)0-2(烷基1)，-C(＝O)(烷基1)，-OC(＝O)(烷基1)，-OC(＝O)H，-C(＝O)O(烷基1)，-C(＝O)OH，-C(＝O)NH(烷基1)，-C(＝O)N(烷基1)2，-C(＝O)NH2，-NHC(＝O)(烷基1)，-NHC(＝O)H，-N(烷基1)C(＝O)(烷基1)，-NHS(O)0-2(烷基1)，-N(烷基1)S(O)0-2(烷基1)，-S(O)0-2NH(烷基1)，-S(O)0-2(烷基1)N(烷基1)，其中每个烷基1各自独立地是直链、支链或环状的，可含有一个或两个双键和/或三键，或它们的结合，是未取代的或是被一个或多个取代基取代的，取代基独立地选自：羟基，氧代，卤素，氨基，氰基，硝基，和烷氧基，或Z是-N(RN)2S(O)0-2(RS)，其中每个RN各自独立地是氢或烷基，其中的烷基是直链、支链或环状的，可含有一个或两个双键和/或三键，或它们的结合，是未取代的或是被一个或多个取代基取代的，取代基独立地选自：羟基，氧代，卤素，氨基，氰基，硝基，和烷氧基，RS是羟基，烷氧基，杂芳基，芳基，或烷基，其中每个芳基和杂芳基被一个或两个选自下述的取代基任意取代：烷基，羟基，烷氧基，三氟甲基，卤素，氨基，或一-或二烷基氨基；和每个烷基被选自下述的取代基任意取代：羟基，烷氧基，三氟甲基，卤素，氨基，一-或二-烷基氨基，芳基或杂芳基；或Z是苯基或苯基烷基，其中的苯基部分是被烷基，羟基，烷氧基，三氟甲基，卤素，氨基，或一-或二烷基氨基任意取代的，或Z是2-、3-或4-吡啶基，1-或2-咪唑基，1-、2-或3-吡咯基，氮杂环丁烷基，降蒎烷-2-基，或金刚烷-2-基；其中每个基团在叔碳或仲氮位置上可以被C1-C6烷基所取代，或Z是NR9COR10，其中R9和R10相同或不同，表示氢或烷基或环烷基，或Z选择性地通过W与Q相连而形成1-6元环，或Z表示下述基团：其中p是1，2，或3；D和D’独立地表示氧、NRY或CHRY，条件是D和D’中只有一个是NRY和D和D’中只有一个是氧，其中每个RY是氢或烷基，和RZ是氢或烷基，或Z表示下述基团：P为1、2或3；q是0、1或2；每个RZ各自独立地是氢或烷基，或Z表示下述基团：其中，s为0、1、2或3，以及s和m的总数不少于1；RO是羟基，C1-6烷氧基，氨基，一-或二-烷基氨基，其中每个烷基各自独立地可被氨基、一-或二-烷基氨基任意取代；或RO是下述基团：其中p、D、D’和RZ如上文定义；和独立地表示可被卤素，氧代，氰基，硝基，氨基，一-或二烷基氨基，烷基，链烯基，链炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，或环烷基任意取代的碳链；其中k是0，1，2或3，m是0，1，2或3，和表示可被R5和R6任意取代的碳链，其中的n是0，1，2或3；和R3，R4，R5和R6相同或不同，每次出现时各自独立地选自氢，烷基，-COR11或-CO2R11，其中R11是烷基或具有3-7个碳原子的环烷基；或-CONR12R13，其中R12和R13独立地选自氢，烷基，具有3-7个碳原子的环烷基，苯基，2-、3-或4-吡啶基，或NR12R13形成杂环基团，它们是吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，或N-烷基哌嗪基，或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成具有3-7个碳原子的环状部分；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成具有3-7个碳原子的环状部分；其中构成R3，R4，R5或R6取代基或其部分的每个烷基可独立地被羟基或一-或二烷氨基所取代，其中的每个烷基独立地是烷基或环烷基。