[发明专利]乙磺酰哌啶衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及制备下列通式化合物及其药学上可接受的酸加成盐的新方法,其中,R1－R4彼此独立地是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、低级烷基磺酰氨基或乙酰氨基;R5－R8彼此独立地是氢、低级烷基、卤素、三氟甲基或低级烷氧基。式I－a和I－b化合物是NMDA(N－甲基－D－天冬氨酸)受体亚型选择性阻滞剂,它们在调节神经元活性和可塑性中具有关键作用,这使它们在介导包括学习与记忆形成和官能在内的CNS发育过程中扮演关键角色。

主权项

1、制备下式化合物其中R1-R4彼此独立地是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、低级烷基磺酰氨基或乙酰氨基；R5-R8彼此独立地是氢、低级烷基、卤素、三氟甲基或低级烷氧基；及其药学上可接受的酸加成盐的方法；该方法包括a)在碱的存在下，使被保护的氨基酸酯(1)与4-取代的丁酸衍生物(2)反应，其中R9是氨基保护基团，优选为苄基；R10和R10’独立地是羧酸保护基团；和Y代表离去基团；b)环化被保护的烷氧基羰基甲基氨基丁酸衍生物(3)其中各符号定义同上；c)苄基化被保护的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(4)的盐其中AZ表示无机酸或强有机酸；d)在强酸的存在下，使苄基化了的被保护的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(5)脱羧基其中各符号定义同上；e)在钌与手性二膦配体、手性二胺的配合物和有机或无机碱的存在下，不对称氢化式(6)盐其中R9是氨基保护基团；f)去保护式(7a)或(7b)化合物其中各符号定义同上；或者按照可供选择的方式，g)去保护式(6)化合物；和h)不对称氢化式(6bis)盐随后ⅰ)在碱的存在下，使式Ⅲ-a或Ⅲ-b哌啶衍生物其中各符号定义同上；与式Ⅱ砜衍生物反应，其中R1-R4定义同上；和X是离去基团；该衍生物预先用碱处理过，生成相应的反应性乙烯基砜中间体生成所需的式Ⅰ-a或Ⅰ-b化合物。