[发明专利]新的γ分泌酶抑制剂

摘要

本发明公开I式的新的γ分泌酶抑制剂，其中：R¹为取代的芳基或取代的杂芳基；R²为R¹基团、烷基、－XC(O)Y、亚烷基－XC(O)Y、亚环烷基－X－C(O)－Y、－CH－X－C(O)－NR³－Y或－CH－X－C(O)－Y，其中X和Y如本文所定义；各R³及各R^3A独立为H或烷基；R¹¹为芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基环烷基、杂芳基烷基、杂芳基环烷基、芳基杂环烷基或烷氧基烷基。本发明也公开一种使用一或多个本发明化合物来治疗阿尔茨海默氏病的方法。

主权项

1.一种下式的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中：(A)R¹选自：(1)未取代的芳基；(2)被一或多个R⁵基团取代的芳基；(3)未取代的杂芳基；及(4)被一或多个R⁵基团取代的杂芳基，(B)R²选自：(1)烷基；(2)-XC(O)Y；(3)-(C₁-C₆)亚烷基-XC(O)Y；(4)-(C₀-C₆)亚烷基-(C₃-C₆)亚环烷基-(C₀-C₆)亚烷基-XC(O)Y；(5)芳基；(6)被一或多个R⁵基团取代的芳基；(7)杂芳基；(8)被一或多个R⁵基团取代的杂芳基；(9)亚环烷基-X-C(O)-Y；(10)-CH₂-X-C(O)-NR³-Y；(11)-CH₂-X-C(O)-Y；及(12)-CH₂-X-C(O)-NR³-Y，(C)各R³独立选自：(1)H；(2)烷基；(3)-OH；(4)-O-烷基；(5)酰基；(6)芳酰基；(7)部分(R³)₂与式I所示的它所连接的环碳原子一起定义羰基-C(O)-，条件是当m为大于1的整数时，至多一个羰基存在于式I所示的环中；(8)卤代基，(D)各R^3A和R^3B独立选自：(1)H；及(2)烷基，(E)R⁵独立选自：(1)卤代基；(2)-CF₃；(3)-OH；(4)-O-烷基；(5)-OCF₃；(6)-CN；(7)-NH₂；(8)-C(O)₂烷基；(9)-C(O)NR⁶R⁷；(10)-亚烷基-NR⁶R⁷；(11)-NR⁶C(O)烷基；(12)-NR⁶C(O)芳基；(13)-NR⁶C(O)杂芳基；及(14)-NR⁶C(O)NR⁶R⁷，(F)X选自：(1)-O-；(2)-NH-；(3)-N-烷基；及(4)-O-亚烷基，(G)Y选自：(1)-NR⁶R⁷；(2)-N(R³)(CH₂)_bNR⁶R⁷，其中b为2-6；(3)未取代的芳基；(4)未取代的杂芳基；(5)-烷基；(6)-环烷基；(7)未取代的芳基烷基；(8)未取代的芳基环烷基；(9)未取代的杂芳基烷基；(10)未取代的杂芳基环烷基；(11)未取代的芳基杂环烷基；(12)取代的芳基；(13)取代的杂芳基；(14)取代的芳基烷基；(15)取代的芳基环烷基；(16)取代的杂芳基烷基；(17)取代的杂芳基环烷基；及(18)取代的芳基杂环烷基；(19)取代的杂环烷基烷基；(20)未取代的杂芳基烷基；(21)未取代的芳基烷基杂环烷基；(22)未取代的杂环烷基；及(23)未取代的环烷基，其中，在所述Y基团的所述取代基团(12)、(14)、(15)、(18)和(21)中的芳基部分及在所述Y基团的所述取代基团(13)、(16)、(17)和(20)中的杂芳基部分被一或多个独立选自以下的取代基取代：(a)卤代基；(b)-CF₃；(c)-OH；(d)-O-烷基；(e)-OCF₃；(f)-CN；(g)-NH₂；(h)-C(O)₂(C₁-C₆)烷基；(i)-C(O)NR⁶R⁷；(j)-(C₁-C₆)亚烷基-NR⁶R⁷；(k)-NR⁶C(O)烷基；(l)-NR⁶C(O)芳基；(m)-NR⁶C(O)杂芳基；(n)-NR⁶C(O)NR⁶R⁷；及(o)烷基，或Y选自：及(H)R⁶及R⁷独立选自：(1)H；(2)烷基；(3)由1至4个羟基取代的烷基，条件是所述羟基之一与也和氮连接的碳连接；(4)环烷基；(5)芳基烷基；(6)杂芳基烷基；及(9)杂环烷基，(I)各R⁸独立选自：(1)H；(2)烷基；(3)由1至4个羟基取代的烷基；(4)芳基；(5)-OH；(6)-O-烷基；(7)-C(O)O-烷基；(8)若r大于1，则至少两个R⁸基团与它们连接的一或多个环碳原子一起限定环，其中所述环的一或多个碳原子可彼此独立由-O-或-C(O)O-置换，且所述环可被1至4个羟基取代；(J)各R⁹独立选自：(1)H；(2)烷基；(3)由1至4个羟基取代的烷基；(4)环烷基；(5)由1至4个羟基取代的环烷基；(6)芳基烷基；(7)杂芳基烷基；(8)-C(O)O-烷基；(9)亚烷基-O-亚烷基-OH；(10)被一或多个R⁵基团取代的芳基；(11)被一或多个R⁵基团取代的杂芳基；(12)未取代的杂芳基；(13)未取代的芳基；(14)-亚烷基-C(O)O-烷基；及(15)羟烷基-O-烷基，(K)各R¹⁰独立选自：(1)H；及(2)烷基，(L)R¹¹选自：(1)未取代的芳基；(2)取代的芳基；(3)未取代的杂芳基；(4)烷基；(5)环烷基；(6)未取代的芳基烷基；(7)未取代的芳基环烷基；(8)未取代的杂芳基烷基；(9)未取代的杂芳基环烷基；(10)未取代的芳基杂环烷基；(11)烷氧基烷基；(12)取代的杂芳基；(13)取代的芳基烷基；(14)取代的芳基环烷基；(15)取代的杂芳基烷基；及(16)取代的芳基杂环烷基，其中，在所述R¹¹基团的所述取代基团(2)、(13)、(14)和(16)中的芳基部分及在所述R¹¹基团的所述取代基团(12)和(15)中的杂芳基部分被一或多个独立选自以下的取代基取代：(a)卤代基；(b)-CF₃；(c)-OH；(d)-O-烷基；(e)-OCF₃；(f)-CN；(g)-NH₂；(h)-C(O)₂(C₁-C₆)烷基；(i)-C(O)NR⁶R⁷；(j)-(C₁-C₆)亚烷基-NR⁶R⁷；(k)-NR⁶C(O)烷基；(l)-NR⁶C(O)芳基；(m)-NR⁶C(O)杂芳基；及(n)-NR⁶C(O)NR⁶R⁷，(M)(l)m为0至3的整数，且如果m大于1，则m部分可彼此相同或不同；(2)n为0至3的整数，且如果n大于1，则n部分可彼此相同或不同；(3)o为0至3的整数，且如果o大于1，则o部分可彼此相同或不同；以使m+n+o为1、2、3或4；(N)p为0至4的整数，且如果其大于1，则p部分可彼此相同或不同；(O)r为0至4的整数，且如果其大于1，则r部分可彼此相同或不同；(P)s为0至3的整数，且如果其大于1，则s部分可彼此相同或不同；且(Q)Z选自：(1)未取代的杂环烷基；(2)取代的杂环烷基；(3)-NH₂；(4)-NH(烷基)；(5)-N(烷基)₂，其中各烷基相同或不同；(6)-NH(未取代的环烷基)；(7)-NH(取代的环烷基)；(8)-N(烷基)(未取代的环烷基)；(9)-N(烷基)(取代的环烷基)；(10)-NH(未取代的芳烷基)；(11)-NH(取代的芳烷基)；(12)-N(烷基)(芳烷基)；(13)-NH(未取代的杂环烷基)；(14)-NH(取代的杂环烷基)；(15)-N(烷基)(未取代的杂环烷基)；(16)-N(烷基)(取代的杂环烷基)；(17)-NH(未取代的杂芳烷基)；(18)-NH(取代的杂芳烷基)；(19)-NH-亚烷基-(未取代的环烷基)；(20)-NH-亚烷基-(取代的环烷基)；(21)-N(烷基)亚烷基-(未取代的环烷基)；(22)-N(烷基)亚烷基-(取代的环烷基)；(23)-NH亚烷基-(未取代的杂环烷基)；(24)-NH亚烷基-(取代的杂环烷基)；(25)-N(烷基)亚烷基-(未取代的杂环烷基)；(26)-N(烷基)亚烷基-(取代的杂环烷基)；(27)未取代的苯并稠合杂环烷基；及(28)取代的苯并稠合杂环烷基；(29)H；及(30)-N(羟烷基)₂，其中各烷基可相同或不同，其中，基团Z的取代基(2)、(14)、(16)、(24)、(26)和(27)的所述取代的杂环烷基部分及基团Z的取代基(7)、(9)、(20)和(22)的所述取代的环烷基部分及基团Z的取代基(11)的所述取代的芳基部分与基团Z的取代基(18)的所述取代的杂芳基部分被1至3个独立选自以下的基团取代：(a)烷基；(b)-OH；(c)-O烷基；(d)-OC(O)烷基；(e)-OC(O)芳基；(f)-NH₂；(g)-NH(烷基)；(h)-N(烷基)₂，其中各烷基相同或不同；(i)-NHC(O)烷基；(j)-N(烷基)C(O)烷基；(k)-NHC(O)芳基；(l)-N(烷基)C(O)芳基；(m)-C(O)烷基；(n)-C(O)芳基；(o)-C(O)NH₂；(p)-C(O)NH(烷基)；(q)-C(O)N(烷基)₂，其中各烷基相同或不同；(r)-C(O)₂烷基；(s)-亚烷基-C(O)O烷基；(t)哌啶基；(u)吡咯烷基；(v)1，1-亚乙二氧基；(w)芳基；(x)杂芳基；及(y)-O-CH₂CH₂-O-，其中两个氧原子与相同碳原子连接，且条件是所述Z基团的芳基及杂芳基部分不被所述-O-CH₂CH₂-O-基团取代。