[发明专利]抗糖尿病二环化合物

摘要

本发明涉及含有连接在5元杂环上的稠合至环烷基或者杂环的苯基或者吡啶基环的二环化合物，包括其药学上可接受的盐和前药，它们是G蛋白偶联受体40(GPR40)激动剂并且可以用作治疗性化合物，特别是在2型糖尿病和与这些疾病相关的症状中用作治疗性化合物，这些症状包括肥胖病和脂质疾病，比如混合或者糖尿病型血脂异常症、血脂质过多、高胆甾醇血和高甘油三酯血症。

主权项

1.式I化合物或者其药学上可接受的盐：其中A选自-CH-和-N-；B选自-S-、-O-、-NH-、-C(＝O)-和-CH₂-；D选自-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-O-和-NH-；W和Z独立地选自-CH₂-、-CF₂-、-CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-，并且W和Z中的一个任选地可以选自-O-、-C(＝O)-、-NR⁶-、-S-、-SO-和-SO₂-；Y选自＝CH-和＝N-；杂环是具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元饱和或者部分饱和的单环杂环；杂芳基是具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳环；R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO₂、-C₁-C₆烷基、-OC₁-C₆烷基、-SC₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-N(R⁶)(R⁶)、-N(R⁶)C(＝O)C₁-C₆烷基、-N(R⁶)S(O)₂C₁-C₆烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC₁-C₆烷基、-C(＝O)C₁-C₆烷基、-C(＝O)N(R⁶)(R⁶)、-C(＝O)苯基、-C(＝O)萘基、-C(＝O)杂环、杂环、杂芳基、C₃-C₇-环烷基、苯基和萘基；其中-C₁-C₆烷基和-OC₁-C₆烷基、-SC₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-N(R⁶)C(＝O)C₁-C₆烷基、-N(R⁶)S(O)₂C₁-C₆烷基、-C(O)OC₁-C₆烷基和-C(＝O)C₁-C₆烷基的烷基任选地被1-5个卤素取代并且还任选地被1-2个独立地选自-OH、-OC₁-C₃烷基的基团取代，所述-OC₁-C₃烷基任选地被1-5个卤素、-CF₃、-S(O)₂C₁-C₃烷基、-C(＝O)C₁-C₃烷基、-OC(＝O)C₁-C₆烷基、-NHC(＝O)CH₃、-NHC(＝O)OC₁-C₆烷基、-NHS(O)₂CH₃、-N(R⁶)(R⁶)、杂环、杂芳基、C₃-C₇-环烷基、苯基和萘基取代；其中-C(＝O)苯基、-C(＝O)萘基、-C(＝O)杂环、杂环、杂芳基、C₃-C₇-环烷基、苯基和萘基作为R¹、R²、R³、R^4或者作为R¹、R²、R³和R⁴上的取代基，任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CF₃、-OCF₃、-CN、-NO₂、-OH、-C₁-C₃烷基、-C(＝O)C₁-C₃烷基、-S(O)₂C₁-C₃烷基和-OC₁-C₃烷基，其中所述-C₁-C₃烷基、-OC₁-C₃烷基、-S(O)₂C₁-C₃烷基和-C(＝O)C₁-C₃烷基取代基任选地被1-3个卤素取代；并且其中备选地一对选自(R¹-R²)、(R²-R¹)、(R²-R³)、(R³-R²)、(R³-R⁴)和(R⁴-R³)的邻位取代基可以连接在一起，从而形成具有3-5个原子长度的二价桥接基团，其中所述二价桥接基团选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-、-OCH₂CH₂-、-OCH₂CH₂CH₂-、-OCH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂OCH₂-、-CH₂OCH₂CH₂-、-CH₂OCH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂OCH₂CH₂-和-SCH₂CH₂-，其中所述桥接基团任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-C₁-C₃烷基、-OC₁-C₃烷基、-SC₁-C₃烷基、-S(O)₂C₁-C₃烷基、-CF₃和-OCF₃的取代基取代；并且其中备选地所述的那一对邻位取代基R¹-R²可以通过4-碳链-CH＝CH-CH＝CH-进行连接，从而在R¹和R²位置处形成稠合的苯基环，或者通过选自-CH＝CH-CH＝N-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH₂CH₂CH₂C(＝O)或者-C(＝O)CH₂CH₂CH₂-的4-原子链进行连接，从而在R¹和R²位置处形成稠合的吡啶基环或者稠合的环己酮环，其中所述稠合的苯基环、所述稠合吡啶基环和所述稠合的环己酮环任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-C₁-C₃烷基、-OC₁-C₃烷基、-SC₁-C₃烷基、-S(O)₂C₁-C₃烷基、-CF₃和-OCF₃的取代基取代；并且其中备选地所述的那一对邻位取代基R¹-R²可以通过选自-CH＝CHO-、-OCH＝CH-、-CH＝CH-S-、-SCH＝CH-、-CH＝CHN(R⁶)-、-N(R⁶)CH＝CH-、-CH₂CH₂C(＝O)-和-C(＝O)CH₂CH₂-的3-原子链进行连接，从而在R¹和R²位置处形成稠合至苯基环上的五元环，其中所述稠合的五元环任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-C₁-C₃烷基、-OC₁-C₃烷基、-SC₁-C₃烷基、-S(O)₂C₁-C₃烷基、-CF₃和-OCF₃的取代基取代；并且R⁶选自H和-C₁-C₆烷基。