[发明专利]EGFR酪氨酸激酶抑制剂在慢性鼻窦炎治疗中的用途

摘要

本发明涉及选择的EGFR激酶抑制剂尤其是选择的喹唑啉、喹啉及嘧啶并嘧啶在鼻息肉及慢性鼻窦炎治疗中的用途。

主权项

1.选自化合物1.a至1.j及1.1至1.101的化合物1、其互变异构体、立体异构体或盐在制备用于预防或治疗选自慢性鼻窦炎、鼻息肉及伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎的适应症的药物中的用途：(1.a) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)-羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，(1.b) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，(1.c) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，(1.d) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，(1.e) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，(1.f) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.g) 4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.h) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({4-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.i) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((S)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.j) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-二甲基氨基-环己基)氨基]-嘧啶并[5.4-d]嘧啶，(1.1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.2) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.3) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.4) 4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，(1.5) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.6) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，(1.7) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.8) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.9) 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}-氨基)-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.10) 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，(1.11) 4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.12) 4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.13) 4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.14) 4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.15) 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，(1.16) 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，(1.17) 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉，(1.18) 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，(1.19) 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，(1.20) 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，(1.21) 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，(1.22) 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉，(1.23) 4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶，(1.24) 3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉，(1.25) 3-氰基-4-[(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉，(1.26) 4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲烷磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉，(1.27) 4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.28) 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，(1.29) 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，(1.30) 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉，(1.31) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.32) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，(1.33) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，(1.34) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.35) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.36) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.37) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲烷磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.38) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.39) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.40) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.41) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.42) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.43) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.44) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉，(1.45) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉，(1.46) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，(1.47) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.48) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.49) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.50) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉，(1.51) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉，(1.52) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.53) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.54) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.55) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.56) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.57) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙烷磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.58) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉，(1.59) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，(1.60) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，(1.61) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.62) 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.63) 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.64) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.65) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.66) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.67) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.68) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，(1.69) 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.70) 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.71) 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.72) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，(1.73) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.74) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.75) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.76) 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.77) 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.78) 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.79) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.80) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.81) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2，2，1]-庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.82) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.83) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.84) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.85) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.86) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲烷磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.87) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.88) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.89) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲烷磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.90) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.91) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.92) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代-3-甲基-咪唑烷-1-基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.93) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代-六氢嘧啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.94) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，(1.95) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.96) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.97) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.98) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.99) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-二甲基氨基乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.100) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基甲基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.101) 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉。