[发明专利]作为高血糖素受体拮抗剂的取代的噻吩衍生物、制备和治疗用途

摘要

本发明公开了新颖的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，它们具有高血糖素受体拮抗剂或反激动剂活性，以及使用这些化合物和中间体的方法和制备这类化合物的方法。在另一种实施方案中，本发明公开了包含式(I)化合物的药物组合物以及使用它们治疗糖尿病和其他高血糖素相关的代谢障碍等的方法。

主权项

1.式I结构化合物或其药学上可接受的盐，其中：Y是-O-、-S-或-O-CH₂-；Q、D、X和T独立地代表碳或氮，其条件是Q、D、X和T中不多于两个是氮；R1是-氢、-OH或-卤素；R2是-氢或-(C₁-C₃)烷基；R3和R4在每次出现时独立地是-氢、-卤素、-CN、-(C₁-C₇)烷氧基、-(C₁-C₇)烷基、-(C₂-C₇)链烯基；R5和R14独立地是-氢、-(C₁-C₁₂)烷基、-(C₃-C₁₂)环烷基、-(C₃-C₁₂)环烷基-(C₁-C₁₂)烷基、-苯基、-苯基-苯基-(C₁-C₁₂)烷基、-苯基-(C₃-C₁₂)环烷基、-芳基、-芳基-(C₁-C₁₂)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C₁-C₁₂)烷基、-(C₂-C₁₂)链烯基、-(C₃-C₁₂)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C₁-C₁₂)烷基、-芳基-(C₂-C₁₀)链烯基、-杂芳基-(C₂-C₁₀)链烯基、-(C₂-C₁₂)炔基、-(C₈-C₁₂)环炔基、-芳基-(C₂-C₁₂)炔基、-杂芳基-(C₂-C₁₂)炔基，并且其中-(C₁-C₁₂)烷基、-(C₃-C₁₂)环烷基、-苯基、-苯基-苯基-(C₁-C₁₂)烷基、-苯基-(C₃-C₁₂)环烷基，-芳基、-芳基-(C₁-C₁₂)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C₁-C₁₂)烷基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C₁-C₁₂)烷基，-(C₂-C₁₂)链烯基、-(C₃-C₁₂)环烯基、-芳基-(C₂-C₁₀)链烯基、-杂芳基-(C₂-C₁₀)链烯基、-(C₂-C₁₂)炔基、-(C₈-C₁₂)环炔基、-芳基-(C₂-C₁₂)炔基或-杂芳基-(C₂-C₁₂)炔基各自任选地被一至三个各自独立选自下列的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C₁-C₇)烷基、-(C₁-C₇)烷基-COOR12、-(C₁-C₇)烷氧基、-(C₃-C₇)环烷基、-芳氧基、-芳基、-芳基-(C₁-C₇)烷基、-杂芳基，-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)₂R12、-N(R12)₂、-NR12C(O)R12、-NR12SO₂R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)₂R12和-S(O)₂N(R12)₂；其中任选地R5和R14可以与它们所连接的原子构成四、五或六元环，所构成的环可以任选地包括一或两条双键，并且任选地可以被至多四个卤素取代；R6和R7在每次出现时独立地是-氢、-卤素、-羟基、-CN、-(C₁-C₇)烷氧基、-(C₂-C₇)链烯基、-(C₁-C₇)烷基、-芳基、-杂芳基、-(C₃-C₇)环烷基、-(C₃-C₇)杂环烷基，其中-(C₂-C₇)链烯基、-(C₁-C₇)烷基、-(C₁-C₇)烷氧基、-芳基、-杂芳基、-(C₃-C₇)环烷基、-(C₃-C₇)杂环烷基各自任选地被一至三个独立选自下列的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C₁-C₇)烷基、-(C₁-C₇)烷基-COOR12、-(C₁-C₇)烷氧基、-(C₃-C₇)环烷基、-芳氧基、-芳基、-芳基-(C₁-C₇)烷基、-杂芳基，-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)₂R12、-N(R12)₂、-NR12C(O)R12、-C(O)NR12R12、-NR12SO₂R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)₂R12和-S(O)₂N(R12)₂；不过其条件是其中D是氮，则R6或R7不与D连接，并且其条件是其中T是氮，则R6或R7不与T连接，并且其条件是其中Q是氮，则R6或R7不与Q连接，并且其条件是其中X是氮，则R6或R7不与X连接；并且其中R6和R7可以任选地与它们所连接的原子构成六元环，所构成的环可以任选地含有至多两个氧，并且进而所构成的环可以任选地被至多四个卤素取代；R8和R9在每次出现时独立地是-氢、-羟基、-CN、-硝基、-卤代基、-(C₁-C₇)烷基、-CF₃、-(C₁-C₇)烷氧基、-(C₃-C₇)环烷基、-芳基、-芳基-(C₁-C₇)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C₁-C₇)烷基、-芳氧基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)₂R12、-N(R12)₂、-NR12C(O)R12、-NR12SO₂R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)₂R12和-S(O)₂N(R12)₂；并且其中-(C₁-C₇)烷基、-(C₁-C₇)烷氧基、-(C₃-C₇)环烷基、-芳基、-芳基-(C₁-C₇)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C₁-C₇)烷基、-芳氧基各自任选地被一至三个独立选自下列的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C₁-C₇)烷基、-(C₁-C₇)烷基-COOR12、-(C₁-C₇)烷氧基、-(C₃-C₇)环烷基、-芳氧基、-芳基、-芳基-(C₁-C₇)烷基、-杂芳基、-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)₂R12、-N(R12)₂、-NR12C(O)R12、-C(O)NR12R12、-NR12SO₂R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)₂R12和-S(O)₂N(R12)₂；R10独立地是-氢、-卤素、-(C₁-C₁₂)烷基、-环烷基、-芳基、-芳基-(C₁-C₇)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C₁-C₇)烷基、-(C₂-C₁₂)链烯基、-(C₃-C₁₂)环烯基、-芳基-(C₂-C₁₀)链烯基、-杂芳基-(C₂-C₁₀)链烯基、-(C₂-C₁₂)炔基、-(C₈-C₁₂)环炔基、-芳基-(C₂-C₁₂)炔基、-杂芳基-(C₂-C₁₂)炔基，其中-(C₁-C₁₂)烷基、-环烷基、-芳基、-芳基-(C₁-C₇)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C₁-C₇)烷基、-(C₂-C₁₂)链烯基、-(C₃-C₁₂)环烯基、-芳基-(C₂-C₁₀)链烯基、-杂芳基-(C₂-C₁₀)链烯基、-(C₂-C₁₂)炔基、-(C₈-C₁₂)环炔基、-芳基-(C₂-C₁₂)炔基、-杂芳基-(C₂-C₁₂)炔基各自任选地被一至三个各自独立选自下列的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C₁-C₇)烷基、-(C₁-C₇)烷基-COOR12、-(C₁-C₇)烷氧基、-(C₃-C₇)环烷基、-芳氧基、-芳基、-芳基-C₁-C₇烷基、-杂芳基、-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)₂R12、-N(R12)₂、-NR12C(O)R12、-NR12SO₂R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)₂R12和-S(O)₂N(R12)₂；R11在每次出现时独立地是-氢或者，其中Z形记号代表与式I中R11位连接的点，其中A、G和E独立地代表碳或氮，其条件是A、G和E中不多于两个是氮；不过其条件是其中A是氮，则R8或R9不与A连接，并且其条件是其中G是氮，则R8或R9不与G连接，并且其条件是其中E是氮，则R8或R9不与E连接；或者，其中Z形记号代表与式I中R11位连接的点，其中m是整数0、1、2或3，若m是0，则(CH₂)m是键，不过其条件是其中D是氮，则R11不与D连接，并且其条件是其中T是氮，则R11不与T连接，并且其条件是其中Q是氮，则R11不与Q连接，并且其条件是其中X是氮，则R11不与X连接；R12在每次出现时独立地是-氢、-(C₁-C₇)烷基，R13在每次出现时独立地是-氢、-卤素、-(C₁-C₇)烷基、-CF₃、-OCF₃、-(C₂-C₇)链烯基其中-(C₁-C₇)烷基、-(C₂-C₇)链烯基各自任选地被独立选自下列的取代基取代一次：-CF₃、-OCF₃。