[发明专利]HIV整合酶抑制剂

摘要

式I的化合物是FHV整合酶的抑制剂和FHV复制体(I)的抑制剂，其中本文限定了m、n、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰。该化合物可用于预防或治疗HTV感染以及预防、治疗或延迟AIDS的发病。该化合物以化合物本身或药学可接受的盐的形式用于对抗HTV和ADDS感染。该化合物及其盐能够任选地与其它抗病毒药、免疫调节剂、抗生素或疫苗结合用作药物组合物中的成分。

主权项

1.一种式I的化合物或其药学可接受的盐：其中：X是N(R^K)、O、S、S(O)、S(O)₂、或在这里每个*表示联结到分子剩余部分上的点；R^K是：(1)H，(2)C_1-6烷基，(3)T取代的C_1-6烷基，其中T是CO₂R^A、CN、SO₂R^A、N(R^D)R^E、C(O)N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)R^B、N(R^A)-SO₂R^B、N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E或N(R^A)-CO₂R^B，(4)C_1-6卤代烷基，(5)C(O)R^A，(6)C(O)-C_1-6卤代烷基，(7)CO₂R^A，(8)C(O)-U，(9)C(O)-C_1-6亚烷基-U，(10)C(O)N(R^D)R^E，(11)C(O)-C_1-6亚烷基-N(R^D)R^E，(12)C(O)C(O)-U，(13)C(O)C(O)-C_1-6亚烷基-U，(14)C(O)C(O)-N(R^D)R^E，(15)C(O)C(O)-C_1-6亚烷基-N(R^D)R^E，(16)SO₂R^A，(17)SO₂-U，(18)SO₂-C_1-6亚烷基-U，(19)SO₂N(R^D)R^E，(20)CycB，(21)U取代的C_1-6烷基，或者(22)C(O)N(R^A)-C_1-6亚烷基-U取代的C_1-6烷基，其中U是CycB、AryB或HetB；m和n各自独立地是等于0、1或2的整数，条件是m+n是0、1或2；R¹是：(1)H，(2)C_1-6烷基，(3)C_1-6卤代烷基，(4)V取代的C_1-6烷基，其中V是OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A、N(R^D)R^E、C(O)N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E、N(R^A)-C(O)R^B、N(R^A)-SO₂R^B、N(R^A)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)C(O)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E、N(R^A)-CO₂R^B或N(R^A)-C(O)N(R^D)R^E，(5)W取代的C_1-6烷基，其中W是CycA、AryA、HetA、O-C_1-6亚烷基-CycA、O-C_1-6亚烷基-AryA、O-C_1-6亚烷基-HetA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-CycA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-AryA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-HetA、N(R^A)-C(O)-AryA或N(R^A)-C(O)-HetA，(6)N(R^A)-SO₂R^B，(7)N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E，(8)N(R^A)-CO₂R^B，(9)N(R^D)R^E，(10)N(R^C)R^A，(11)N(R^A)-C(O)R^B，(12)N(R^C)-C(O)R^A，(13)S(O)_jR^F，(14)OR^F，(16)CycA，(17)AryA，(18)HetA，(19)N(R^A)-C(O)-CycA，(20)N(R^A)-C(O)-AryA，(21)N(R^A)-C(O)-HetA，(22)N(R^A)-C(O)-N(R^D)R^E，(23)N(R^C)-C(O)-CycA，(24)N(R^C)-C(O)-AryA，(25)N(R^C)-C(O)-HetA，(26)N(R^C)-C(O)-N(R^D)R^E，(27)N(R^A)-C(O)C(O)-CycA，(28)N(R^A)-C(O)C(O)-AryA，(29)N(R^A)-C(O)C(O)-HetA，(30)N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E，(31)N(R^C)-C(O)C(O)-CycA，(32)N(R^C)-C(O)C(O)-AryA，(33)N(R^C)-C(O)C(O)-HetA，或者(34)N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E；每个j独立地是等于0、1或2的整数；R²是H或者C_1-6烷基；或者R¹和R²与它们所共同联结的环碳原子一起形成(i)3到7元饱和碳环，或者(ii)含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4到7元饱和杂环，其中每个N独立地被C_1-6烷基取代且每个S任选地氧化成S(O)或S(O)₂；每个R³独立地是H或C_1-6烷基，且每个R⁴独立地是H或C_1-6烷基；或者联结于同一个碳原子上的R³和R⁴一起形成氧代或硫代；每个R⁵独立地是H或C_1-6烷基，且每个R⁶独立地是H或C_1-6烷基；或者联结于同一个碳原子上的R⁵和R⁶一起形成氧代或硫代；R⁷是H或C_1-6烷基；R⁸是H或C_1-6烷基；或者R⁷和R⁸一起形成氧代或硫代；R⁹是H或C_1-6烷基；R¹⁰是被CycC、AryC或HetC取代的C_1-6烷基；每个R^A独立地是H或C_1-6烷基；每个R^B独立地是H或C_1-6烷基；R^C是被CycA、AryA或HetA取代的C_1-6烷基；或者，当X是N(R^K)且R¹包括N(R^C)部分时，R^C和R^K与下述部分一起形成稠合的5到7元二氮杂环烷基环：(i)R^K所联结的N原子，(ii)R^C所联结的N原子，(iii)R¹所联结的环碳，以及(iv)在X和R¹所联结的环碳之间的0、1或2个环碳，其中从R^C和R^K获得的稠环的一部分是任选地被氧或C_1-6烷基取代的1到4元亚甲基链；每个R^D和R^E各自独立地是H或C_1-6烷基，或者与它们所共同联结的氮一起形成除了联结于R^D和R^E的氮之外还任选含有选自N、O和S的杂原子的4到7元饱和杂环，在这里S任选地氧化成S(O)或S(O)₂，且其中饱和杂环任选地被1或2个取代基所取代，其中每一个取代基均独立地是C_1-6烷基或S(O)₂-C_1-6烷基；R^F是C_1-6烷基；或者，当X是N(R^K)且R¹是SR^F或OR^F时，R^F和R^K与下述部分一起形成稠合的5到7元氧氮杂环烷基环或硫氮杂环烷基环：(i)R^K所联结的N原子，(ii)R^F所联结的S或O原子，(iii)R¹所联结的环碳，以及(iv)在X和R¹所联结的环碳之间的0、1或2个环碳，其中从R^F和R^K获得的稠环的一部分是1到4元亚甲基链；每个CycA独立地是任选地被总共1到6个取代基取代的C_3-8环烷基，其中：(i)0到6个取代基各自独立地是：(1)卤素，(2)CN，(3)C_1-6烷基，(4)OH，(5)O-C_1-6烷基，(6)C_1-6卤代烷基，或者(7)O-C_1-6卤代烷基，且(ii)0到2个取代基各自独立地是：(1)CycD，(2)AryD，(3)HetD，或(4)CycD、AryD或HetD取代的C_1-6烷基；CycB和CycC各自独立地具有与CycA相同的定义；每个AryA独立地是任选被总共1到5个取代基取代的芳基，其中：(i)0到5个取代基各自独立地是：(1)C_1-6烷基，(2)被下述基团取代的C_1-6烷基：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(3)O-C_1-6烷基，(4)C_1-6卤代烷基，(5)O-C_1-6卤代烷基，(6)OH，(7)卤素，(8)CN，(9)NO₂，(10)N(R^A)R^B，(11)C(O)N(R^A)R^B，(12)C(O)R^A，(13)C(O)-C_1-6卤代烷基，(14)C(O)OR^A，(15)OC(O)N(R^A)R^B，(16)SR^A，(17)S(O)R^A，(18)S(O)₂R^A，(19)S(O)₂N(R^A)R^B，(20)N(R^A)S(O)₂R^B，(21)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，(22)N(R^A)C(O)R^B，(23)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(24)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或(25)N(R^A)CO₂R^B，且(ii)0到2个取代基各自独立地是：(1)CycD，(2)AryD，(3)HetD，或(4)CycD、AryD或HetD取代的C_1-6烷基；AryB和AryC各自独立地具有与AryA相同的定义；每个HetA独立地是任选被总共1到5个取代基取代的杂芳基，其中：(i)0到5个取代基各自独立地是：(1)C_1-6烷基，(2)被下述基团取代的C_1-6烷基：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B(3)O-C_1-6烷基，(4)C_1-6卤代烷基，(5)O-C_1-6卤代烷基，(6)OH，(7)氧代，(8)卤素，(9)CN，(10)NO₂，(11)N(R^A)R^B，(12)C(O)N(R^A)R^B，(13)C(O)R^A，(14)C(O)-C_1-6卤代烷基，(15)C(O)OR^A，(16)OC(O)N(R^A)R^B，(17)SR^A，(18)S(O)R^A，(19)S(O)₂R^A，(20)S(O)₂N(R^A)R^B，(21)N(R^A)S(O)₂R^B，(22)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，(23)N(R^A)C(O)R^B，(24)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(25)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或(26)N(R^A)CO₂R^B，且(ii)0到2个取代基各自独立地是：(1)CycD，(2)AryD，(3)HetD或(4)被CycD、AryD或HetD取代的C_1-6烷基；HetB和HetC各自独立地具有与HetA相同的定义；每个CycD独立地是任选被1到4个取代基取代的C_3-8环烷基，每个取代基独立地是卤素、C_1-6烷基、OH、O-C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；每个AryD独立地是任选被1到5个取代基取代的苯基或萘基，每个取代基独立地是以上AryA的定义的(i)部分中列出的取代基(1)到(25)中的任何一个；每个HetD独立地是含有1到4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中杂芳环任选被1到4个取代基取代，每个取代基独立地是卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基或羟基；每个芳基独立地是(i)苯基，(ii)其中至少一个环是芳环的9或10元二环稠合碳环系统，或(iii)其中至少一个环是芳环的11到14元三环稠合碳环系统；每个杂芳基独立地是(i)含有1到4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中每个N任选地是氧化物的形式，或(ii)含有1到4个独立地选自N、O和S的杂原子的9或10元二环稠环系统系统，其中该环中的一个或两个含有一个或多个杂原子，至少一个环是芳环，每个N任选地是氧化物的形式，且非芳环中的每个S任选地是S(O)或S(O)₂；且条件是：(A)当m是0且X是O时，则R¹不是H或C_1-6烷基；(B)当m是0，X是O，且-X[-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)]-部分是-OCH₂-或-OCH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-时，则R¹和R²不会一起形成环；(C)当X是N(R^K)且R^K是(1)H，(2)C_1-6烷基，(3)T取代的C_1-6烷基，其中T是CO₂R^A、CN、SO₂R^A、N(R^D)R^E、C(O)N(R^D)R^E或N(R^A)-C(O)R^B，(4)C_1-6卤代烷基，(5)C(O)R^A，(6)C(O)-C_1-6卤代烷基，(8)C(O)-U，且U是AryB或HetB，(9)C(O)-C_1-6亚烷基-U，(10)C(O)N(R^D)R^E，(11)C(O)-C_1-6亚烷基-N(R^D)R^E，(14)C(O)C(O)-N(R^D)R^E(除了当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成饱和杂环时)(16)SO₂R^A，(18)SO₂-C_1-6亚烷基-U，或(2 1)U取代的C_1-6烷基(除了以下情况：当U取代的C_1-6烷基是CH₂-HetB，且HetB是含有2到4个独立地选自1到4个N原子、0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5元杂芳环，其中杂芳环经由环碳原子联结到-CH₂-部分，并且任选地被甲基取代，并且m是0且-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)-部分是-CH₂CH₂-)，则R¹是：(4)V取代的C_1-6烷基，其中V是S(O)R^A、N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E、N(R^A)-SO₂R^B、N(R^A)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)C(O)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B、N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E、N(R^A)-CO₂R^B、或者当N(R^A)-C(O)N(R^D)R^E不是NH-C(O)NH₂时其为N(R^A)-C(O)N(R^D)R^E，(5)W取代的C_1-6烷基，其中W是O-C_1-6亚烷基-CycA、O-C_1-6亚烷基-AryA、O-C_1-6亚烷基-HetA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-CycA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-AryA、S(O)_j-C_1-6亚烷基-HetA、N(R^A)-C(O)-AryA或N(R^A)-C(O)-HetA，(7)N(R^A)-SO₂N(R^D)R^E，当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环时，(10)N(R^C)R^A，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，(12)N(R^C)-C(O)R^A，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，(13)S(O)_jR^F，当R^F和R^K涉及到稠合硫氮杂环烷基环的形成时，(14)OR^F，当R^F和R^K涉及到稠合氧氮杂环烷基环的形成时，(16)CycA，(21)N(R^A)-C(O)-HerA，(22)N(R^A)-C(O)-N(R^D)R^E，当R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环时，(23)N(R^C)-C(O)-CycA，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，(24)N(R^C)-C(O)-AryA，当R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，(25)N(R^C)-C(O)-HetA，(26)N(R^C)-C(O)-N(R^D)R^E，当(i)R^D和R^E与它们所共同联结的N一起形成任选取代的饱和杂环，或(ii)R^C和R^K涉及到任选取代的稠合二氮杂环烷基环的形成时，(27)N(R^A)-C(O)C(O)-CycA，(28)N(R^A)-C(O)C(O)-AryA，(29)N(R^A)-C(O)C(O)-HetA，(30)N(R^A)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E，(31)N(R^C)-C(O)C(O)-CycA，(32)N(R^C)-C(O)C(O)-AryA，(33)N(R^C)-C(O)C(O)-HetA，或(34)N(R^C)-C(O)C(O)-N(R^D)R^E；或者(D)当m是0，-C(R⁵R⁶)_nC(R⁷R⁸)-部分是-CH₂CH₂-，X是N(R^K)，R^K是CH₂-HetB，且HetB是含有2到4个独立地选自1到4个N原子0或1个O原子、以及0或1个S原子的杂原子的5元杂芳环，其中杂芳环经由环碳原子联结到-CH₂-部分，并且任选地被甲基取代时，则：(d1)R¹是如条件C所定义，或(d2)R¹和R²都是甲基，R⁹是H，且R¹⁰是4-氟苄基。