[发明专利]新颖的取代四环四氢呋喃、吡咯烷和四氢噻吩衍生物以及它们作为药物的用途

摘要

本发明涉及新颖的对5－羟色胺受体(特别是5－HT_2A和5－HT_2C受体)和对多巴胺受体(特别是多巴胺D2受体)具有亲合性和具有去甲肾上腺素再摄取抑制性能的取代四环四氢呋喃、吡咯烷和四氢噻吩衍生物，包含根据本发明的化合物的药物组合物，其作为药物的用途，特别是用于预防和/或治疗多种精神病学和神经系统疾病的用途，特别是某些精神病、心血管疾病和胃肠道动力疾病，和它们的生产方法。根据本发明的化合物可以由通式(I)表示，还包括其药学上可接受的酸或者碱加成盐、其立体化学异构形式、其N－氧化物形式及其前药，其中所有取代基如权利要求1所定义。

主权项

1.根据式(I)的化合物其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐或者立体化学异构形式，其中：虚线表示任选的键；i和j为整数，彼此独立地地等于0、1、2、3或者4；A和B各自彼此独立地为芳基或者选自以下的杂芳基：呋喃基；噻吩基；吡咯基；唑基；噻唑基；咪唑基；异唑基；异噻唑基；二唑基；三唑基；吡啶基；哒嗪基；嘧啶基；吡嗪基；吲哚基；中氮茚基；异氮杂茚基；苯并呋喃基；异苯并呋喃基；苯并噻吩基；吲唑基；苯并咪唑基；苯并噻唑基；喹嗪基；喹啉基；异喹啉基；酞嗪基；喹唑啉基；喹喔啉基；色烯基；萘啶基和萘基；R⁹各自彼此独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；羧基；硝基；氨基；单-或者二(烷基)氨基；烷基羰基氨基；氨基磺酰基；单-或者二(烷基)氨基磺酰基；烷基；烷氧基；烷基羰基和烷氧基羰基；X表示CR⁶R⁷、O、S、S(＝O)、S(＝O)₂或者NR⁸；其中：R⁶和R⁷各自独立地选自氢、羟基、烷基和烷氧基；或者R⁶和R⁷合起来可以形成选自以下的基团：亚甲基(＝CH₂)；单-或者二(氰基)亚甲基；式-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-O(CH₂)₂O-、-O(CH₂)₃O-的二价基团；或者与它们连接的碳原子合起来形成羰基；R⁸选自氢；烷基；烷基羰基；芳基羰基；芳烷基；芳烷基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基和芳烷基磺酰基；C为式(c-1)、(c-2)、(c-3)、(c-4)或者(c-5)的基团；其中：Y¹和Y²各自独立地为S；O；S(＝O)；S(＝O)₂或者NR¹⁰；其中R¹⁰选自氢、氰基、烷基、烷氧基烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、芳基羰基、芳烷基、芳烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳烷基磺酰基；R¹⁰和R¹¹可以一起形成二价基团(e-1)～(e-5)；-CH₂-NH-CH₂-        (e-1)-CH₂-NH-CH₂-CH₂-    (e-2)-CH₂CH₂-NH-CH₂-     (e-3)-CH＝N-CH₂-         (e-4)-CH₂-N＝CH₂-        (e-5)其中在各个基团(e-1)～(e-5)中，一个或多个氢任选被替换为一个或多个选自烷基、-O-烷基、-S-烷基＝O、＝S、＝S(＝O)和＝S(＝O)₂的取代基；R¹²为氢或者烷基；R¹³、R¹⁴各自独立地为氢、羟基或者氧代；R¹¹为式(d-1)的基团；其中：n为0、1、2、3、4、5或者6；R¹和R²各自独立地为氢；烷基；烷基羰基；烷氧基烷基；烷基羰氧基烷基；烷氧基羰基烷基；芳烷基；芳基羰基；烷氧基羰基；芳氧基羰基；芳烷基羰基；烷氧基羰基烷基羰基；单-或者二(烷基)氨基羰基；单-或者二(芳基)氨基羰基；单-或者二(芳烷基)氨基羰基；单-或者二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳烷基磺酰基；单-或者二(烷基)氨基硫代羰基；单-或者二(芳基)氨基硫代羰基；单-或者二(芳烷基)氨基硫代羰基；单-、二-或者三(烷基)脒基；单-、二-或者三(芳基)脒基和单-、二-或者三(芳烷基)脒基；或者R¹和R²与它们连接的氮原子合起来可以形成式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)或者(a-6)的基团；其中：p为0、1、2、3或者4；q为1或者2；m为0、1、2或者3；R³各自独立地选自氢；卤素；羟基；氰基；烷基；烷氧基烷基；芳氧基烷基；单-或者二(烷基)氨基烷基；羟基羰基烷基；烷氧基羰基烷基；单-或者二(烷基)氨基羰基烷基；单-或者二(芳基)氨基羰基烷基；单-或者二(烷基)氨基羰氧基烷基；烷氧基羰氧基烷基；芳基氨基羰氧基烷基；芳烷基氨基羰氧基烷基；芳基；烷氧基；芳氧基；烷基羰基氧基；芳基羰氧基；芳烷基羰氧基；烷基羰基；芳基羰基；芳氧基羰基；羟基羰基；烷氧基羰基；烷基羰基氨基；芳烷基羰基氨基；芳基羰基氨基；烷氧基羰基氨基；氨基羰基氨基；单-或者二(芳烷基)氨基羰基氨基；烷基磺酰基烷基氨基羰基氨基；或者两个R³基团可以合起来形成二价基团-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-O-              (b-1)-O-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-              (b-2)-O-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-O-            (b-3)-O-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-        (b-4)-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-O-        (b-5)-O-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-O-      (b-6)-O-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-  (b-7)-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-O-  (b-8)-O-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-CR⁵R⁵-O-      (b-9)其中R⁵选自氢、卤素、羟基、烷氧基和烷基；R⁴选自氢；烷基；芳烷基；烷氧基烷基；烷基羰氧基烷基；烷氧基羰基烷基；芳基羰基烷基；烷基磺酰基氧基烷基；芳氧基芳基；烷氧基羰基芳基；烷基羰基；芳烷基羰基；烷氧基羰基烷基羰基；芳基羰基；烷氧基羰基；芳氧基羰基；芳烷基氧基羰基；单-或者二(烷基)氨基羰基；单-或者二(芳基)氨基羰基；单-或者二(芳烷基)氨基羰基；单-或者二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；烷氧基烷基氨基羰基；单-、二-或者三(烷基)脒基；单-、二-或者三(芳基)脒基；单-、二-或者三(芳烷基)脒基；烷基磺酰基；芳烷基磺酰基或者芳基磺酰基；芳基为苯基或者萘基；各个基团任选被1、2或者3个选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基或者烷基的取代基取代；烷基表示具有1～10个碳原子的直链或者支链饱和烃基、具有3～8个碳原子的环状饱和烃基或者含有具有1～10个碳原子的直链或者支链部分和具有3～8个碳原子的环状部分的饱和烃基，它们任选被一个或者多个卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基、羧基或者氨基取代；和卤素表示氟、氯、溴和碘。