[发明专利]大环杂环天冬氨酰基蛋白酶抑制剂

摘要

本发明公开式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或药物可接受的盐、溶剂合物或酯，其中U、W、X、L、Y、M、Z、c、d、e、f、g、h、s、t、R¹、R²、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷及R¹⁸系如说明书中所定义；且本发明公开包含式I的所述化合物的药物组合物。本发明也公开抑制天冬氨酰基蛋白酶的方法，且尤其是治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病的方法。本发明也公开将式I的化合物与胆碱酯酶抑制剂或蕈毒碱m₁促效剂或m₂拮抗剂组合使用而治疗认知或神经退化性疾病的方法。

主权项

1.一种具有以下结构式的化合物或其药物可接受的盐、溶剂合物或酯，其中W为键、-C(＝S)(C(R³)(R⁴))_a-、-(C(R³)(R⁴))_aC(＝S)-、-S(O)_1-2(C(R³)(R⁴))_a-、-(C(R³)(R⁴))_aS(O)_1-2-、-C(＝O)(C(R³)(R⁴))_a-、-(C(R³)(R⁴))_aC(＝O)-、-O(C(R³)(R⁴))_a-、-(C(R³)(R⁴))_aO-、-(C(R³)(R⁴))_a-、-N(R⁵)(C(R³)(R⁴))_a-、-(C(R³)(R⁴))_aN(R⁵)-或-C(＝N(R⁵))(C(R³)(R⁴))_a-、-(C(R³)(R⁴))_aC(＝N(R⁵))-；其中a为0-2；U为键、-S(O)_1-2-、-C(＝O)-、-O-、-P(O)(OR⁶)-、-(C(R³)(R⁴))_b-、-N(R⁵)-或-C(＝N(R⁵))-；其中b为0-2；前提是，当W为-S(O)-、-S(O)₂-、-O-或-N(R⁵)-时，U不是-S(O)-、-S(O)₂-、-O-或-N(R⁵)-；R¹及R⁵独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、-OR¹⁹、-CN、-C(O)R²⁰、-C(O)OR¹⁹、-S(O)_1-2R²¹、-C(O)N(R²²)(R²³)、-S(O)_1-2N(R²²)(R²³)、-NO₂、-N＝C(R²²)(R²³)及-N(R²²)(R²³)；或R⁵为或其中R²⁶共计0至5个取代基，m为0至6且n为1至5；R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷及R¹⁸独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、卤基、-CF₃、-SH、-OR¹⁹、-CN、-C(O)R²⁰、-C(O)OR¹⁹、-S(O)_0-2R²¹、-S(O)_1-2N(R²²)(R²³)、-C(O)N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)R²⁰、-N(R²²)C(O)N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)OR¹⁹、-N(R²²)S(O)_1-2R²¹、-NO₂、-N＝C(R²²)(R²³)及-N(R²²)(R²³)；其中c、d、e、f、g及h为0-4；X、Y及Z独立地选自下列各基团：-O-、-N(R⁵)-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-C(O)N(R²²)-、-N(R²²)C(O)-、-S(O)_1-2N(R²²)-、-N(R²²)S(O)_1-2-或键；L_(s)及M_(t)独立地选自下列各基团：环亚烷基、杂环亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基或键；其中L及M的环原子系视需要经1至5个独立选自下列各基团的R²⁴基团取代：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、卤基、-CF₃、-SH、-OR¹⁹、-CN、-C(O)R²⁰、-C(O)OR¹⁹、-S(O)_0-2R²¹、-S(O)_1-2N(R²²)(R²³)、-C(O)N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)R²⁰、-N(R²²)C(O)N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)OR¹⁹、-N(R²²)S(O)_1-2R²¹、-NO₂、-N＝C(R²²)(R²³)及-N(R²²)(R²³)；其中s为1或2且t为1或2；R¹⁹为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R²⁰为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或-N(R²³)(R²⁴)；R²¹为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R²²及R²³为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；前提是，(i)当U为键、-O-或-N(R⁵)-时，则R²并非选自下列各基团：卤基、-SH、-OR¹⁹、-S(O)_0-2R²¹、-S(O)_1-2N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)R²⁰、-N(R²²)C(O)N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)OR¹⁹、-N(R²²)S(O)_1-2R²¹、-NO₂、-N＝C(R²²)(R²³)及-N(R²²)(R²³)；(ii)当W为-O(C(R³)(R⁴))_a-或-N(R⁵)(C(R³)(R⁴))_a-且a为0时，则R²并非选自下列各基团：卤基、-SH、-OR¹⁹、-S(O)_0-2R²¹、-S(O)_1-2N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)R²⁰、-N(R²²)C(O)N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)OR¹⁹、-N(R²²)S(O)_1-2R²¹、-NO₂、-N＝C(R²²)(R²³)及-N(R²²)(R²³)；(iii)当W为-O(C(R³)(R⁴))_a-或-N(R⁵)(C(R³)(R⁴))_a-且a为1或2时，则与W的杂原子相邻的碳原子上的R³及R⁴并非选自下列各基团：卤基、-SH、-OR¹⁹、-S(O)_0-2R²¹、-S(O)_1-2N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)R²⁰、-N(R²²)C(O)N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)OR¹⁹、-N(R²²)S(O)_1-2R²¹、-NO₂、-N＝C(R²²)(R²³)及-N(R²²)(R²³)；(iv)当U为键、-O-或-N(R⁵)-且c为0时，则Z不是-O-、-N(R⁵)-、-S(O)_0-2-、-N(R²²)C(O)-、-S(O)_1-2N(R²²)-或-N(R²²)S(O)_1-2-；(iv)当W为-O(C(R³)(R⁴))_a-或-N(R⁵)(C(R³)(R⁴))_a-且a及c为0时，则Z不是-O-、-N(R⁵)-、-S(O)_0-2-、-N(R²²)C(O)-、-S(O)_1-2N(R²²)-或-N(R²²)S(O)_1-2-；(v)当Z为-O-或-N(R⁵)-时，则与Z相邻的碳原子上的R⁷、R⁸、R⁹及R¹⁰并非选自下列各基团：卤基、-SH、-OR¹⁹、-S(O)_0-2R²¹、-S(O)_1-2N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)R²⁰、-N(R²²)C(O)N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)OR¹⁹、-N(R²²)S(O)_1-2R²¹、-NO₂、-N＝C(R²²)(R²³)及-N(R²²)(R²³)；(vi)当Y为-O-或-N(R⁵)-时，则与Y相邻的碳原子上的R¹¹、R¹²、R¹³及R¹⁴并非选自下列各基团：卤基、-SH、-OR¹⁹、-S(O)_0-2R²¹、-S(O)_1-2N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)R²⁰、-N(R²²)C(O)N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)OR¹⁹、-N(R²²)S(O)_1-2R²¹、-NO₂、-N＝C(R²²)(R²³)及-N(R²²)(R²³)；(vii)当X为-O-或-N(R⁵)-时，则与X相邻的碳原子上的R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷及R¹⁸并非选自下列各基团：卤基、-SH、-OR¹⁹、-S(O)_0-2R²¹、-S(O)_1-2N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)R²⁰、-N(R²²)C(O)N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)OR¹⁹、-N(R²²)S(O)_1-2R²¹、-NO₂、-N＝C(R²²)(R²³)及-N(R²²)(R²³)；(viii)当d及e均为0且M为键时，则Z或Y不可均为-O-；(ix)当f及g均为0且L为键时，则Y或X不可均为-O-；(x)当h为1时，则X不是-O-或-N(R⁵)-；(xi)X、L、M、Y、Z及-(C(R¹⁷)(R¹⁸))_h-、-(C(R¹⁵)(R¹⁶))_g-、-(C(R¹³)(R¹⁴))_f-、-(C(R¹¹)(R¹²))_e-、-(C(R⁹)(R¹⁰))_d-及-(C(R⁷)(R⁸))_c-的碳原子连同W、-C(R²)-的碳及W所连接的氮原子形成至少5个原子的环；(xii)当W为键时，则通过X、L、M、Y、Z及-(C(R¹⁷)(R¹⁸))_h-、-(C(R¹⁵)(R¹⁶))_g-、-(C(R¹³)(R¹⁴))_f-、-(C(R¹¹)(R¹²))_e-、-(C(R⁹)(R¹⁰))_d-、-(C(R⁷)(R⁸))_c-的碳原子、W、-C(R²)-的碳及W所连接的氮原子所形成的环的环尺寸大于9个原子；且其中上述定义中的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基的每一者独立地未经取代或经1至5个独立选自下列各基团的R²⁶部分取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、卤基、卤烷基、卤烷氧基、-CN、-CF₃、-SH、-OR¹⁹、-CN、-CH(R²²)(R²³)、-C(O)R²⁰、-C(O)OR¹⁹、-C(＝NOR¹⁹)R²²、-P(O)(OR¹⁹)(OR¹⁹)、-S(O)_0-2R²¹、-S(O)_1-2N(R²²)(R²³)、-C(O)N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)R²⁰、-烷基-N(R²²)C(O)R²⁰、-N(R²²)C(O)N(R²²)(R²³)、-烷基-N(R²²)C(O)N(R²²)(R²³)、-CH₂-R²²、-N(R²²)C(O)OR¹⁹、-N(R²²)S(O)_1-2R²¹、-N(R²²)S(O)_1-2N(R²²)(R²³)、-N₃、-NO₂、-N＝C(R²²)(R²³)、＝NOR¹⁹-N(R²²)(R²³)及-烷基-N(R²²)(R²³)；其中以上R²⁶基团中的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、卤基、卤烷基及卤烷氧基的每一者独立地未经取代或经1至5个独立选自下列各基团的R²⁷部分取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、卤基、卤烷基、卤烷氧基、-CN、-CF₃、-SH、-OR¹⁹、-CN、-CH(R²²)(R²³)、-C(O)R²⁰、-C(O)OR¹⁹、-C(＝NOR¹⁹)R²²、-P(O)(OR¹⁹)(OR¹⁹)、-S(O)_0-2R²¹、-S(O)_1-2N(R²²)(R²³)、-C(O)N(R²²)(R²³)、-N(R²²)C(O)R²⁰、-烷基-N(R²²)C(O)R²⁰、-N(R²²)C(O)N(R²²)(R²³)、-烷基-N(R²²)C(O)N(R²²)(R²³)、-CH₂-R²²、-N(R²²)C(O)OR¹⁹、-N(R²²)S(O)_1-2R²¹、-N(R²²)S(O)_1-2N(R²²)(R²³)、-N₃、-NO₂、-N＝C(R²²)(R²³)、＝NOR¹⁹-N(R²²)(R²³)及-烷基-N(R²²)(R²³)。