[发明专利]凝血酶抑制剂2－氧代－1,2,5,6－四氢吡啶衍生物

摘要

本发明提供了式(I)化合物，其中R¹、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶至R⁸、A和G具有说明书中给出的含义，该化合物用作胰蛋白酶样蛋白酶例如凝血酶的竞争性抑制剂或用作该抑制剂的前药，由此特别是用于治疗其中受益于抑制凝血酶的病症，例如其中需要或希望抑制凝血酶的病症，例如血栓栓塞，和/或其中需要抗凝治疗的病症。

主权项

1.式I化合物或其药学上可接受的衍生物，其中A表示C(O)、S(O)2、C(O)O(其中后一基团中O与R1连接)、C(O)NH、S(O)2NH(其中后两个基团中NH与R1连接)、化学键或C1-6 亚烷基(其中后一基团在与NH连接的碳原子上任选被C(O)ORA或C(O)N(H)RA取代)；RA表示H或C1-4烷基；R1表示(a)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、C3-10环烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6 烷氧基和芳基)、OR9a、S(O)nR9b、S(O)2N(R9c)(R9d)、N(R9e)S(O)2R9f、N(R9g)(R9h)、B1-C(O)-B2-R9i、芳基和Het1)，(b)C3-10环烷基或C4-10环烯基，其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、＝O、CN、C1-10烷基、C3-10环烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基和芳基)、OR9a、S(O)nR9b、S(O)2N(R9c)(R9d)、N(R9e)S(O)2R9f、N(R9g)(R9h)、B3-C(O)-B4-R9i、芳基和Het2，(c)芳基，或(d)Het3；R9a至R9i每次出现时独立地表示：(a)H，(b)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C1-6烷氧基、芳基和Het4)，(c)C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和Het5)，(d)芳基，或(e)Het6，前提条件是当n为1或2时，R9b不表示H；R2a、R2b、R3a和R3b独立地表示H、F、C1-3烷基或(CH2)0-3O(C1-3 烷基)(其中后两个基团任选被一个OH基团或一个或多个F原子取代)，或R2a和R2b中的一个与R3a和R3b中的一个一起表示C1-4正亚烷基；R4表示任选被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；R5a和R5b独立地表示H、F或甲基(其中后一基团任选被一个或多个F原子取代)；R6表示H或C1-4烷基(其中后一基团任选被一个或多个选自卤素和OH的取代基取代)，G表示C1-4亚烷基；R7和R8独立地表示任选被OR10取代的C1-4烷基，前提条件是R7和R8中至少一个被OR10取代；R10表示H、-C(O)-X-R11或C1-6烷基(其中后一基团任选被一个或多个选自卤素和C1-3烷氧基的取代基取代)；X表示化学键、O、S或NH；R11表示(a)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代)、OR12a、C(O)OR12b、C(O)N(R12c)(R12d)、芳基和Het7)，(b)C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和Het8)，(c)芳基，或(d)Het9；R12a至R12d独立地表示H或C1-6烷基；芳基各自独立地表示C6-10碳环芳基，所述基团可包括一个或两个环并可被一个或多个选自以下的取代基取代：(a)卤素，(b)CN，(c)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代、)、C1-6烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-6烷基、C(O)NH2、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het10)，(d)C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het11)，(e)OR13a，(f)S(O)pR13b，(g)S(O)2N(R13c)(R13d)，(h)N(R13e)S(O)2R13f，(i)N(R13g)(R13h)，(j)B5-C(O)-B6-R13i，(k)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，(l)Het12，和(m)Si(R14a)(R14b)(R14c)；R13a至R13i每次出现时独立地表示(a)H，(b)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代)、C1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het13)，(c)C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het14)，(d)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，或(e)Het15，前提条件是当p为1或2时，R13b不表示H，Het1至Het15独立地表示含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的4-至14-元杂环基团，所述杂环基团可包含一个、两个或三个环并可被一个或多个选自以下的取代基取代：(a)卤素，(b)CN，(c)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代)、C1-6烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-6烷基、C(O)NH2、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Heta)，(d)C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Hetb)，(e)＝O，(f)OR15a，(g)S(O)qR15b，(h)S(O)2N(R15c)(R15d)，(i)N(R15e)S(O)2R15f，(j)N(R15g)(R15h)，(k)B7-C(O)-B8-R15i，(l)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，(m)Hetc，和(n)Si(R16a)(R16b)(R16c)；R15a至R15i每次出现时独立地表示(a)H，(b)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代)、C1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Hetd)，(c)C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Hete)，(d)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，或(e)Hetf，前提条件是当q为1或2时，R15b不表示H；Heta至Hetf独立地表示含1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基团，所述杂环基团可被一个或多个选自卤素、＝O和C1-6烷基的取代基取代；B1至B8独立地表示化学键、O、S、NH或N-C1-4烷基；n、p和q独立地表示0、1或2；R14a、R14b、R14c、R16a、R16b和R16c独立地表示C1-6烷基或苯基(其中后一基团任选被卤素或C1-4烷基取代)；除非另有说明，否则(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、亚烷基和亚烯基以及烷氧基的烷基部分可被一个或多个卤素原子取代，和(ii)环烷基和环烯基可包含一个或两个环并还可与一个或两个苯基环稠合。