[发明专利]抑制凝血酶的2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶衍生物

摘要

本发明提供了一种式I化合物，其中R¹至R⁵、A、G、L和X具有说明书指定的含义，所述化合物或其前药可用作胰蛋白酶样蛋白酶如凝血酶的竞争性抑制剂，因此特别用于治疗其中抑制凝血酶有益的疾病(例如血栓栓塞性疾病的其中必须或需要抑制凝血酶的疾病，和/或其中有抗凝疗法指征的疾病)。

主权项

1.一种式I化合物或其药学上可接受的衍生物其中X代表O或S；A代表C(O)、S(O)₂、C(O)O(后一种基团的O部分与R¹连接)、C(O)NH、S(O)₂NH(后两种基团的NH部分与R¹连接)、直键或C_1-6亚烷基(后一种基团在连接NH部分的C-原子上被C(O)OR^A或C(O)N(H)R^A任选取代)；R^A代表H或C_1-4烷基；R¹代表(a)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(后三种基团被一个或多个选自下列的取代基任选取代：卤代、CN、C_3-10环烷基(被一个或多个选自卤代、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基的取代基任选取代)、OR^6a、S(O)_nR^6b、S(O)₂N(R^6c)(R^6d)、N(R^6e)S(O)₂R^6f、N(R^6g)(R^6h)、B¹-C(O)-B²-R⁶ⁱ、芳基和Het¹)，(b)C_3-10环烷基或C_4-10环烯基，后两种基团被一个或多个选自下列的取代基任选取代：卤代、＝O、CN、C_1-10烷基、C_3-10环烷基(被一个或多个选自卤代、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基的取代基任选取代)、OR^6a、S(O)_nR^6b、S(O)₂N(R^6c)(R^6d)、N(R^6e)S(O)₂R^6f、N(R^6g)(R^6h)、B³-C(O)-B⁴-R⁶ⁱ、芳基和Het²，(c)芳基，或(d)Het³；R^6a至R⁶ⁱ每次出现独立代表(a)H，(b)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(后三种基团被一个或多个选自卤代、OH、C_1-6烷氧基、芳基和Het⁴的取代基任选取代)，(c)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(后两种基团被一个或多个选自卤代、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基和Het⁵的取代基任选取代)，(d)芳基或(e)Het⁶，前提是当n是1或2时，R^6b不代表H；R²代表H或卤代；R³代表(a)H，(b)卤代，(c)CN，(d)C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基(后四种基团被一个或多个选自卤代、OH、CN、C_1-4烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C_1-4烷基和OC(O)-C_1-4烷基的取代基任选取代)或者(e)与R⁴一起，R³代表C_2-3正亚烷基、T¹-(C_1-2正亚烷基)或(C_1-2正亚烷基)-T¹，后三种基团被卤代任选取代，或者(f)与R⁴和R⁵一起，R³代表T²-[C(H)＝]，其中T²与基团R³连接的C-原子键合；R⁴和R⁵独立代表H、F或甲基(后一种基团被一个或多个F原子任选取代)，或者(a)与R³一起，R⁴代表C_2-3正亚烷基、T¹-(C_1-2正亚烷基)或(C_1-2正亚烷基)-T¹，后三种基团被卤代任选取代，或者(b)与R³一起，R⁴和R⁵代表T²-[C(H)＝]，其中T²与基团R³连接的C-原子键合；T¹和T²独立代表O、S或NR⁷；R⁷代表H或C_1-4烷基；G代表(a)-C(R^7a)(R^7b)N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_0-3亚烷基-(Q¹)_a-，(b)-C(R^7a)(R^7b)(O)N(R^8b)-C_2-3亚烯基-(Q¹)_a-，R^7a和R^7b独立代表H或甲基，或者R^7a和R^7b一起代表＝O；R⁹代表H或包含1或2个环的5-10元芳族杂环基团，所含杂原子为1个硫或氧原子和/或一个或多个氮原子，所述杂环基团被一个或多个选自卤代和C_1-6烷基的取代基任选取代；Q¹代表O、NR^10a、[N(H)]_0-1C(O)-C_0-2亚烷基、C(O)NHNHC(O)或-N＝C(R^10b)-；a代表0或1；Q^2a代表Q^2b代表L代表(a)C_0-6亚烷基-R^a，(b)C_0-2亚烷基-CH＝CH-C_0-2亚烷基-R^a，(c)C_0-2亚烷基-C＝C-C_0-2亚烷基-R^a，其中虚线代表任选双键，或者Ar代表苯基或萘基；Het代表包含1或2个环的5-10元杂环基团，所含杂原子为一个硫或氧原子和/或一个或多个氮原子；R^11a代表H或一个或多个选自下列的取代基：卤代、OH、CN、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基(后两种基团被一个或多个选自卤代、OH、C_1-4烷氧基、C(O)OR^12a和C(O)N(R^12b)R^12c的取代基任选取代)和S(O)_0-2R^12d；R^11b和R^11c独立代表H或一个或多个选自下列的取代基：卤代、OH、CN、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基(后两种基团被一个或多个选自卤代、OH、C_1-4烷氧基、C(O)OR^12a和C(O)N(R^12b)R^12c的取代基任选取代)、S(O)_0-2R^12d、＝O、＝NH、＝NOH和＝N-CN；R^12a至R^12c独立代表H、C_1-6烷基或C_3-7环烷基(后两种基团被一个OH或N(R^12e)R^12f基团或被一个或多个卤原子任选取代)；R^12d每次出现独立代表被一个OH或N(R^12e)R^12f基团或被一个或多个卤原子任选取代的C_1-6烷基；R^12e和R^12f每次出现独立代表H或被一个或多个卤原子任选取代的C_1-4烷基；R^a至R^d独立代表或者R^b至R^d也可代表H；Q³代表O、N(R^10c)、S(O)₂、S(O)₂NH、C(O)或-CH＝N-；Q⁴代表O、S或CH₂；a代表0或1；Het^x代表包含1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基团，所述杂环基团可被一个或多个选自卤代、＝O、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基(后两种基团被一个或多个卤原子任选取代)的取代基取代；R^13a至R^13c独立代表(a)H，(b)CN，(c)NH₂，(d)OR¹⁵或(e)C(O)OR¹⁶；R¹⁵代表(a)H，(b)C_1-10烷基、C_3-10链烯基、C_3-10炔基，(c)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基，后两种基团被一个或多个选自卤代和C_1-6烷基的取代基任选取代，或者(d)C_1-3烷基，后一种基团任选被氧间隔，被芳基或-O-芳基取代；R¹⁶代表(a)C_1-10烷基、C_3-10链烯基、C_3-10炔基，后三种基团任选被一个或多个氧原子间隔，或者(b)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基，后两种基团被一个或多个选自卤代和C_1-6烷基的取代基任选取代，或者(c)C_1-3烷基，后一种基团任选被氧间隔，被芳基或-O-芳基取代；R^8a至R^8c、R^10a至R^10c和R^14a至R^14g独立代表(a)H或(b)C_1-4烷基(后一种基团被一个或多个选自卤代和OH的取代基任选取代)，或者R^14a和R^14b独立代表C(O)O-C_1-6烷基(后一种基团的烷基部分被芳基和/或一个或多个卤原子任选取代)，或者R^14c代表(a)被C_3-7环烷基或芳基取代的C_1-4烷基，(b)C_3-7环烷基，(c)C(O)O-C_1-6烷基(后一种基团的烷基部分被芳基和/或一个或多个卤原子任选取代)，(d)C(O)C_1-6烷基，(e)C(O)N(H)-C_1-6烷基(后一种基团的烷基部分被芳基和/或一个或多个卤原子任选取代)或者(f)S(O)₂-C_1-6烷基(后一种基团的烷基部分被芳基和/或一个或多个卤原子任选取代)，或者R^14c和R^14d一起代表被O、S、N(H)或N(C_1-4烷基)任选间隔和/或被一个或多个C_1-4烷基任选取代的C_3-6正亚烷基；每个芳基独立代表C_6-10碳环芳族基团，所述基团可包含1或2个环，可被一个或多个选自下列的取代基取代：(a)卤代，(b)CN，(c)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(后三种基团被一个或多个选自卤代、OH、C_1-6烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C_1-6烷基、苯基(后一种基团被卤代任选取代)和Het⁷的取代基任选取代)，(d)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(后两种基团被一个或多个选自卤代、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(后一种基团被卤代任选取代)和Het⁸的取代基任选取代)，(e)OR^17a，(f)S(O)_pR^17b，(g)S(O)₂N(R^17c)(R^17d)，(h)N(R^17e)S(O)₂R^17f，(i)N(R^17g)(R^17h)，(j)B⁵-C(O)-B⁶-R¹⁷ⁱ，(k)苯基(后一种基团被卤代任选取代)，(l)Het⁹和(m)Si(R^18a)(R^18b)(R^18c)；R^17a至R¹⁷ⁱ每次出现独立代表，(a)H，(b)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(后三种基团被一个或多个选自卤代、OH、C_1-6烷氧基、苯基(后一种基团被卤代任选取代)和Het¹⁰的取代基任选取代)，(c)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(后两种基团被一个或多个选自卤代、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(后一种基团被卤代任选取代)和Het¹¹的取代基任选取代)，(d)苯基(后一种基团被卤代任选取代)或(e)Het¹²，前提是当p是1或2时，R^17b不代表H；Het¹至Het¹²独立代表包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的4-14元杂环基团，所述杂环基团可包含1、2或3个环，可被一个或多个选自下列的取代基取代(a)卤代，(b)CN，(c)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(后四种基团被一个或多个选自卤代、OH、C_1-6烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C_1-6烷基、苯基(后一种基团被卤代任选取代)和Het^a的取代基任选取代)，(d)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(后两种基团被一个或多个选自卤代、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(后一种基团被卤代任选取代)和Het^b的取代基任选取代)，(e)＝O，(f)OR^19a，(g)S(O)_qR^19b，(h)S(O)₂N(R^19c)(R^19d)，(i)N(R^19e)S(O)₂R^19f，(j)N(R^19g)(R^19h)，(k)B⁷-C(O)-B⁸-R¹⁹ⁱ，(l)苯基(后一种基团被卤代任选取代)，(m)Het^c和(n)Si(R^20a)(R^20b)(R^20c)；R^19a至R¹⁹ⁱ每次出现独立代表，(a)H，(b)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(后三种基团被一个或多个选自卤代、OH、C_1-6烷氧基、苯基(后一种基团被卤代任选取代)和Het^d的取代基任选取代)，(c)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(后两种基团被一个或多个选自卤代、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(后一种基团被卤代任选取代)和Het^e的取代基任选取代)，(d)苯基(后一种基团被卤代任选取代)或(e)Het^f，前提是当q是1或2时，R^19b不代表H；Het^a至Het^f独立代表包含1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基团，所述杂环基团可被一个或多个选自卤代、＝O和C_1-6烷基的取代基取代；B¹至B⁸独立代表直键、O、S、NH或N-C_1-4烷基；n、p和q独立代表0、1或2；R^18a、R^18b、R^18c、R^20a、R^20b和R^20c独立代表C_1-6烷基或苯基(后一种基团被卤代或C_1-4烷基任选取代)；除非另有说明(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、亚烷基和亚烯基以及烷氧基的烷基部分可被一个或多个卤原子取代，和(ii)环烷基和环烯基可包含1或2个环，另外可与1或2个苯基形成稠环。