[发明专利]K－252A及其衍生物的聚合物缀合物

摘要

本发明涉及K－252a及其衍生物的新的聚合物缀合物，涉及它们用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防、减轻和治疗与激酶相关的病理学。特别地，本发明涉及预防、减轻和治疗与HMGB1相关的病理学。具体地，本发明涉及K－252a及其衍生物的新的聚合物缀合物在制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防、减轻和治疗中枢和外周神经系统的神经病学病症、神经病和神经变性病症。更优选地，本发明涉及聚合物缀合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于预防、减轻和治疗皮肤病理学、特别是与过度的角质形成细胞增殖有关的皮肤病理学、特别是银屑病。另一个方面，本发明涉及聚合物缀合物在预防、减轻治疗与NGF相关的疼痛中的用途。更具体地，本发明涉及K－252a及其衍生物的聚合物缀合物，其中的聚合物为聚乙二醇或甲氧基－聚乙二醇，即式(I)。

主权项

1.通式(I)的吲哚并咔唑化合物的聚合物缀合物或其可药用盐，其特征在于，式(I)的化合物具有至少1个用于与聚合物部分缀合的官能团，式(I)其中，R^a和R^b独立地为氢或选自以下组的有机残基，所述组为取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、羟基、低级烷氧基、羧基或烷氧羰基；或者R^a和R^b一起形成5-7元、优选5元的环状结构，其直接稠合于吲哚并[2，3-a]咔唑核结构，包含0、1或2个杂原子、优选氮原子，并且任选地包含羰基和取代或未取代的环状结构，优选被至少1个选自羰基或W₁或W₂的取代基取代，并且如果环状结构的杂原子成员是氮，则该氮被残基R₃取代；并且其中，(a)R^c和R^d独立地为氢或选自以下组的有机残基，所述组为取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、羟基、低级烷氧基、羧基或烷氧羰基；或者R^c和R^d之一选自氢、取代或未取代的低级烷基和羟基，而R^c和R^d的另1个为3-7元的环状部分，优选环状的碳水化物部分，其中，环状部分为取代或未取代的，优选被至少1个适于缀合聚合物部分的官能团取代，更优选在环的至少1个、优选2～3个乃至所有的位置被羟基、取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基、羧基、烷氧羰基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基氨基羰基或肟基取代；或(b)R^c和R^d一起形成3-7元的环状部分，优选环状的碳水化物部分，其中，环状部分为取代或未取代的，优选被至少1个适于缀合聚合物部分的官能团取代，更优选在环的至少1个、优选2～3个乃至所有的位置被羟基、取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基、羧基、烷氧羰基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基氨基羰基和/或肟基取代，其中，R¹和R²为相同或不同的残基，并且各自独立地选自由以下组成的组：a)氢、卤素、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、酰基、硝基、氨基甲酰基、低级烷基氨基羰基、-NR⁵R⁶，其中，R⁵和R⁶各自独立地选自氢、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的低级烷基氨基羰基、取代或未取代的低级芳基氨基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、酰基或者R⁵和R⁶与氮原子一起形成杂环基团，b)-CO(CH₂)_jR⁴，其中，j为1～6，并且R⁴选自以下组成的组：(i)氢、卤素、-N₃，(ii)-NR⁵R⁶，其中，R⁵和R⁶如上述定义，(iii)-SR⁷，其中，R⁷选自以下组成的组：氢、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、-(CH₂)_aCO₂R¹⁰(其中，a为1或2，R¹⁰选自以下组成的组：氢和取代或未取代的低级烷基)、和-(CH₂)_aCO₂NR⁵R⁶，(iv)-OR⁸、-OCOR⁸，其中，R⁸选自氢、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；c)-CH(OH)(CH₂)_jR⁴，其中，j和R⁴如上述定义；d)-(CH₂)_dCHR¹¹CO₂R¹²或-(CH₂)_dCHR¹¹CONR⁵R⁶，其中，d为0～5、R¹¹为氢、-CONR⁵R⁶、或-CO₂R¹³，其中，R¹³为氢或取代或未取代的低级烷基，R¹²为氢或取代或未取代的低级烷基；e)-(CH₂)_kR¹⁴，其中，k为2～6，R¹⁴为卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-COOR¹⁵、-OR¹⁵(其中，R¹⁵为氢、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或酰基)、-SR⁷(其中，R⁷如上述定义)、-CONR⁵R⁶、-NR⁵R⁶(其中，R⁵和R⁶如上述定义)或-N₃；f)-CH＝CH(CH₂)_mR¹⁶，其中，m为0～4，和R¹⁶为氢、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-COOR¹⁵、-OR¹⁵(其中，R¹⁵如上述定义)、-CONR⁵R⁶或-NR⁵R⁶(其中，R⁵和R⁶如上述定义)；g)-CH＝C(CO₂R¹²)₂，其中，R¹²如上述定义；h)-C≡C(CH₂)_nR¹⁶，其中，n为0～4，R¹⁶如上述定义；i)-CH₂OR²²，其中，R²²为三低级烷基甲硅烷基，其中，三个低级烷基相同或不同，或者，R²²具有与R⁸相同的含义；j)-CH(SR²³)₂和-CH₂-SR⁷，其中，R²³为低级烷基、低级烯基或低级炔基，并且其中，R⁷如上述定义；和R₃为氢，卤素，酰基，氨基甲酰基，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的低级炔基或氨基；和W¹和W²独立地为氢、羟基，或W¹和W²一起表示氧。