[发明专利]丙型肝炎病毒的大环抑制剂

摘要

本发明涉及作为HCV复制抑制剂的式(I)化合物及其N－氧化物、盐和立体异构体，其中X是N、CH，当X带有双键时是C；R¹是－OR⁵、－NH－SO₂R⁶；R²是氢，且当X是C或CH时，R²也可为C_1－6烷基；R³是氢、C_1－6烷基、C_1－6烷氧基C_1－6烷基或C_3－7环烷基；R⁴是任选被1、2或3个各自独立选自下述取代基取代的异喹啉基：C_1－6烷基、C_1－6烷氧基、羟基、卤素、多卤代C_1－6烷基、多卤代C_1－6烷氧基、氨基、单－或二－C_1－6烷基氨基、单－或二－C_1－6烷基氨基羰基、C_1－6烷基羰基－氨基、芳基和Het；n是3、4、5或6；由－－－－－表示的各虚线表示任选的双键；R⁵是氢；芳基；Het；任选被C_1－6烷基取代的C_3－7环烷基；或任选被C_3－7环烷基、芳基或Het取代的C_1－6烷基；R⁶是芳基；Het；任选被C_1－6烷基取代的C_3－7环烷基；或任选被C_3－7环烷基、芳基或Het取代的C_1－6烷基；各芳基是任选被1、2或3个取代基取代的苯基；且各Het是饱和的、部分不饱和或完全不饱和的5或6元杂环，所述杂环含有1－4个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子，且任选被1、2或3个取代基取代；本发明还涉及含式(I)化合物的药物组合物及制备化合物(I)的方法；还提供了式(I)化合物与利托那韦的生物可用的HCV抑制剂组合。

主权项

1.下式的化合物及其N-氧化物、盐或立体异构体，其中X是N、CH，当X带有双键时是C；R¹是-OR⁵、-NH-SO₂R⁶；R²是氢，且当X是C或CH时，R²也可为C_1-6烷基；R³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基或C_3-7环烷基；R⁴是任选被1、2或3个各自独立选自以下基团的取代基取代的异喹啉基：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、卤素、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氨基、单-或二-C_1-6烷基氨基、单-或二-C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基羰基-氨基、芳基及Het；n是3、4、5或6；其中-----表示的各条虚线代表任选的双键；R⁵是氢；芳基；Het；任选被C_1-6烷基取代的C_3-7环烷基；或任选被C_3-7环烷基、芳基或Het取代的C_1-6烷基；R⁶是芳基；Het；任选被C_1-6烷基取代的C_3-7环烷基；或任选被C_3-7环烷基、芳基或Het取代的C_1-6烷基；作为基团或作为基团的一部分的各个芳基是任选被1、2或3个选自以下基团的取代基取代的苯基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、氨基、单-或二-C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、环丙基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基哌嗪基和吗啉基；且其中所述吗啉基和哌啶基可任选被1或2个C_1-6烷基取代；且作为基团或作为基团的一部分的各个Het是饱和、部分不饱和或完全不饱和的5或6元杂环，其含有1-4个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选被1、2或3个各自独立选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、氨基、单-或二-C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基-哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基，且其中所述吗啉基和哌啶基可任选被1或2个C_1-6烷基取代。