[发明专利]抑制由VLA－4介导的白细胞粘附的氨基甲酸酯化合物

摘要

本发明公开了结合VLA－4的化合物。这些化合物中的一些也抑制白细胞粘附，尤其是由VLA－4介导的白细胞粘附。所述化合物适用于治疗哺乳动物患者例如人类的炎性疾病，例如哮喘、阿兹海默氏病、动脉粥样硬化、艾滋病(AIDS)痴呆、糖尿病、炎性肠病、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移和心肌缺血。也可投与所述化合物来治疗炎性大脑疾病，例如多发性硬化症。

主权项

1.一种式I化合物，其中：Ar选自由芳基、杂芳基、经取代的芳基和经取代的杂芳基组成的群组；n为1到4的整数；X为S或O；T选自由键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和-N(R⁹)-组成的群组，其中R⁹选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组，或R¹和R⁹连同与其侧接的原子形成杂环、经取代的杂环、杂芳基或经取代的杂芳基环，但是当T为-O-或-S-时，则R¹不为烷氧基或经取代的烷氧基；R¹选自由烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环组成的群组；R²选自由氢、酰基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环组成的群组；或R¹、R²和T连同与其侧接的原子形成下式的由4到8个环原子组成的杂环：其中W选自由亚烷基和经取代的亚烷基组成的群组，且其中所述亚烷基链中的一个或多个碳原子可由-C(O)、-C(S)-、-O-或-N(R¹⁰)-替代，其中R¹⁰为氢、C₁到C₄烷基或经取代的C₁到C₄烷基；R³和R⁴独立地选自由氢、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环和羟基组成的群组；或R³和R⁴连同与其侧接的氮原子形成杂环或经取代的杂环；但是当R³和R⁴中的一者为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基时，R³和R⁴中的另一者选自由氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环组成的群组；R⁵选自由氢、C₁到C₄烷基和经取代的C₁到C₄烷基组成的群组；R⁶选自由羧基和羧基酯组成的群组；R⁷和R⁸独立地选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组，或R⁷和R⁸连同与其侧接的氮原子形成杂环或经取代的杂环；且Y为N或CH；或其医药学上可接受的盐、酯或前药，但是排除下列化合物以及其医药学上可接受的盐、酯或前药：N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(三氟乙酰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(异丙基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(叔丁基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(呋喃-2-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(哌啶-1-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(N-乙基-N-异丙基氨基羰基)氨基}-嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(噻吩-3-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(呋喃-3-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(3-硫吡咯烷-1-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸叔丁酯；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-三氟甲基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸叔丁酯；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-叔丁基羰基}氨基]嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸叔丁酯；和N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-呋喃-3-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸叔丁酯。