[发明专利]预防和治疗涉及RYR受体调节的障碍的活性剂

摘要

本发明提供了式I的化合物，及其盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物。本发明进一步提供了合成式I的化合物的方法。本发明还提供了包含式I的化合物的药物组合物和使用式I的药物组合物治疗和预防障碍和疾病的方法，所述的障碍和疾病与调节在细胞中起作用的钙通道的RyR受体相关。

主权项

1. 下式的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物：其中n为0，1或2；q为0，1，2，3或4；R各自独立地选自卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，-O-酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷基芳氨基，烷硫基，环烷基，烷基芳基，芳基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；其中酰基，-O-酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷基芳氨基，烷硫基，环烷基，烷基芳基，芳基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基各自可以被取代或未被取代；R1选自H，氧代，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基烷基；其中烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基各自可以被取代或未被取代；R2选自H，-C(＝O)R5，-C(＝S)R6，-SO2R7，-P(＝O)R8R9，-(CH2)m-R10，烷基，芳基，烷基芳基，杂芳基，环烷基，环烷基烷基和杂环基；其中烷基，芳基，烷基芳基，杂芳基，环烷基，环烷基烷基和杂环基各自可以被取代或未被取代；R3选自H，-CO2Y，-C(＝O)NHY，酰基，-O-酰基，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基；其中酰基，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基各自可以被取代或未被取代；且其中Y选自H，烷基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基，且其中烷基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基各自可以被取代或未被取代；R4选自H，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基；其中烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基各自可以被取代或未被取代；R5选自-NR15R16，-(CH2)qNR15R16，-NHNR15R16，-NHOH，-OR15，-C(＝O)NHNR15R16，-CO2R15，-C(＝O)NR15R16，-CH2X，酰基，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代，且其中q为1，2，3，4，5或6；R6选自-OR15，-NHNR15R16，-NHOH，-NR15R16，-CH2X，酰基，链烯基，烷基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代；R7选自-OR15，-NR15R16，-NHNR15R16，-NHOH，-CH2X，烷基，链烯基，炔基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中烷基，链烯基，炔基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代；R8和R9独立地选自OH，酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代；R10选自-NR15R16，OH，-SO2R11，-NHSO2R11，C(＝O)(R12)，NHC＝O(R12)，-OC＝O(R12)和-P(＝O)R13R14；R11，R12，R13和R14独立地选自H，OH，NH2，-NHNH2，-NHOH，酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代；X选自卤素，-CN，-CO2R15，-C(＝O)NR15R16，-NR15R16，-OR15，-SO2R7和-P(＝O)R8R9；且R15和R16独立地选自H，酰基，链烯基，烷氧基，OH，NH2，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基可以被取代或未被取代；且任选R15及R16和与它们键合的N一起可以构成可以被取代的杂环；苯并硫氮杂环上的氮可以任选为季氮；且条件是当q为0且n为0时，则R2不为H，Et，-C(＝O)NH2，(＝O)NHPh，-C(＝S)NH-正丁基，-C(＝O)NHC(＝O)CH2Cl，-C(＝O)H，-C(＝O)Me，-C(＝O)Et，-C(＝O)CH＝CH2，-S(＝O)2Me或-S(＝O)2Et；额外的条件是当q为0且n为1或2时，则R2不为-C(＝O)Me，-C(＝O)Et，-S(＝O)2Me或-S(＝O)2Et；额外的条件是当q为1且R为苯并硫氮杂革(benzothiazepene)环的6位上的Me，Cl或F时，则R2不为H，Me，-C(＝O)H，-C(＝O)Me，-C(＝O)Et，-C(＝O)Ph，-S(＝O)2Me或-S(＝O)2Et；且额外的条件是当q为1，n为0且R为苯并硫氮杂(benzothiazepene)环的7位上的OCT3，OH，C1-C3烷氧基时，则R2不为H，-C(＝O)CH＝CH2或