[发明专利]选择性VPAC2受体肽激动剂

摘要

本发明涵盖了选择性激活VPAC2受体并用于糖尿病治疗的肽。

主权项

1.加入聚乙二醇的VPAC2受体肽激动剂，其含有选自以下的序列：SEQ ID NO：17HSDAVFTEQY(OMe)TRAibRAibQLAAAibOrnY(OMe)LQSIKAibOrn；SEQ ID NO：18HSDAVFTEK(CO(CH2)2SH)Y(OMe)TOrnLRAibQVAAAibOrnYLQSIOrnOrn；SEQ ID NO：19HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQVAAAibOrnYLQSIOrnK(W)Orn；SEQ ID NO：20HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQVAAAibK(CO(CH2)2SH)YLQSIOrnOrn；SEQ ID NO：21HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQVAAK(CO(CH2)2SH)OrnYLQSIOrnOrn；SEQ ID NO：22HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQVCAAibOrnYLQSIOrnOrn；SEQ ID NO：23HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRCQVAAAibOrnYLQSIOrnOrn；SEQ ID NO：24HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAAibOrnYLQSIOrn Orn；SEQ ID NO：25HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQVAAAibOrnYAibQSIOrnOrn；SEQ ID NO：26HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQVAAAibOrnYLQAibIOrnOrn；SEQ ID NO：27HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQVAAbuAibOrnYLQAibIOrnOrn；SEQ ID NO：28HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAAibOrnYLQAibIOrnOrn；SEQ ID NO：29HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAAibOrnYAibQAibIOrnOrn；SEQ ID NO：30HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAbuAibOrnYAibQSIOrnOrn；SEQ ID NO：31HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAbuAibOrnYLQSIOrnOrn；SEQ ID NO：32HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAbuAibOrnYAibQAibIOrnOrn；SEQ ID NO：33HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAAibOrnYAibQSIOrnOrn；SEQ ID NO：34HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRK(W)QVAAAibOrnYLQSIOrnOrn；SEQ ID NO：35HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQVAAAibOrnYLK(W)SIOrnOrn；SEQ ID NO：36HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQK(W)AAAibOrnYLQSIOrnOrn；SEQ ID NO：37HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRK(CO(CH2)2SH)QVAAAibOrnYLQSIOrnOrn；SEQ ID NO：38HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQVAAAibK(W)YLQSIOrnOrn；SEQ ID NO：39HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQVAAAibCYLQSIOrnOrn；SEQ ID NO：40HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAbuAibOrnYLQAibIOrnOrn；SEQ ID NO：41HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQVAAAibOrnYLQSK(W)OrnOrn；SEQ ID NO：42HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAbuAibOrnYLQAibIOrnCOrn；SEQ ID NO：43HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAbuAibOrnYLQAibCOrnOrn；SEQ ID NO：44HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQCAAbuAibOrnYLQAibIOrnOrn；SEQ ID NO：45HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRCQLAAbuAibOrnYLQAibIOrnOrn；SEQ ID NO：94HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQVK(CO(CH2)2SH)AAibOrnYLQSIOrnOrn；SEQ ID NO：95HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAbuAibOrnYLQSIOrnCOrn；SEQ ID NO：96HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAbuAibOrnYLQSCOrnOrn；SEQ ID NO：97HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAbuAibOrnYLQAibIOrnK(CO(CH2)2SH)Orn；SEQ ID NO：98HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAbuAibOrnYLQSIOrnK(CO(CH2)2SH)Orn；SEQ ID NO：99HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRK(W)QLAAbuAibOrnYLQAibIOrnOrn；SEQ ID NO：100HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAAibOrnYLQSIOrn OrnC；SEQ ID NO：101HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQVAAAibOrnYLQSIOrnOrnC；SEQ ID NO：102HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAbuAibOrnYLQSIOrnOrnC；SEQ ID NO：103HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAbuAibOrnY(OMe)LQAibIOrnOrn；SEQ ID NO：104HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAbuAibOrnY(OMe)LQAibIOrnCOrn；SEQ ID NO：105HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQCAAbuAibOrnY(OMe)LQAibIOrnOrn；SEQ ID NO：106HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAbuAibOrnYLQAibIOrnOrnC；SEQ ID NO：107HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAbuAibOrnY(OMe)LQSIOrnOrn；SEQ ID NO：108HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQCAAbuAibOrnY(OMe)LQSIOrnOrn；SEQ ID NO：109HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAAbuAibOrnY(OMe)LQSIOrnCOrn；SEQ ID NO：110HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQLAbuAAibOrnYLQSIOrnOrn；SEQ ID NO：111HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQK(CO(CH2)2SH)AAbuAibOrnYLQAibIOrnOrn；和SEQ ID NO：112HSDAVFTEQY(OMe)TOrnLRAibQK(W)AAbuAibOrnYLQAibIOrnOrn；以及C末端延伸，其中C末端延伸的N端连接在肽序列的C端，并且其中C末端延伸包含下式的氨基酸序列：Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12 式3(SEQ ID NO：3)其中：Xaa1是：Gly、Cys或不存在；Xaa2是：Gly、Arg或不存在；Xaa3是：Pro、Thr或不存在；Xaa4是：Ser或不存在；Xaa5是：Ser或不存在；Xaa6是：Gly或不存在；Xaa7是：Ala或不存在；Xaa8是：Pro或不存在；Xaa9是：Pro或不存在；Xaa10是：Pro或不存在；Xaa11是：Ser、Cys或不存在；和Xaa12是：Cys或不存在；其中，C末端延伸的Xaa1至Xaa12中至少有5个是存在的，并且其中如果Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、Xaa10 或Xaa11不存在，出现在下游的下一个氨基酸就是C末端延伸的下一个氨基酸，且其中C末端氨基酸可被酰胺化，并且其中；肽激动剂包含至少一个Cys残基，其共价的连接PEG分子，或者肽激动剂包含至少一个Lys残基，其共价的连接PEG分子，或者肽激动剂包含至少一个K(W)，其共价的连接PEG分子，或者肽激动剂包含至少一个K(CO(CH2)2SH)，其共价的连接PEG分子，或者肽激动剂的羧基端氨基酸共价的连接PEG分子，或者它们的组合。