[发明专利]5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)抑制剂

摘要

本文中描述的是化合物和含有这种化合物的药物组合物，其可以调节5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)的活性。本文中也描述了这种FLAP调节剂的使用方法，其单独和与其它化合物组合，可以治疗呼吸性、心血管及其它白三烯-依赖性或白三烯介导的病症或疾病。

主权项

1.具有式(E)结构的化合物：其中，Z是OC(R₁)₂[C(R₂)₂]_n、[C(R₂)₂]_n、或[C(R₂)₂]_nC(R₁)₂O，其中每个R₁独立地是H、CF₃或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个R₁可以连接形成羰基(＝O)；每个R₂独立地是H、OH、OMe、CF₃或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个R₂可以连接形成羰基(＝O)；每个n独立地是0、1、2或3；Y是-L₁-(取代或未取代的杂脂环基团)，条件是，当杂原子直接与Z结合时，杂脂环基团是被取代的；其中L₁是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基或取代或未取代的杂炔基；其中每个取代基是(L_sR_s)_j，其中每个L_s独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)₂NH-、-NHS(＝O)₂、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、-C₁-C₆氟烷基、杂芳基、芳基、或杂脂环基团；每个R_s独立地选自H、卤素、-N(R₄)₂、-CN、-NO₂、N₃、-S(＝O)₂NH₂、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、-C₁-C₆氟烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环或取代或未取代的杂烷基；或Rs是(R_tL_sR_s)，其中每个R_t独立地选自键、-N(R₄)、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、-C₁-C₆氟烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环或取代或未取代的杂烷基；其中j是0、1、2、3或4；每个R₄独立地选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苄基；或两个R₄基团能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；R₆是H、L₂-(取代或未取代的烷基)、L₂-(取代或未取代的环烷基)、L₂-(取代或未取代的烯基)、L₂-(取代或未取代的环烯基)、L₂-(取代或未取代的杂脂环基团)、L₂-(取代或未取代的杂芳基)、或L₂-(取代或未取代的芳基)；其中L₂是键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)₂、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C₁-C₆烷基)、或-(取代或未取代的C₂-C₆烯基)；R₇是L₃-X-L₄-G₁；其中，L₃是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基团；X是键、O、-C(＝O)、-CR₉(OR₉)、S、-S(＝O)、-S(＝O)₂、-NR₉、-NR₉C(O)、-C(O)NR₉、-S(＝O)₂NR₉-、-NR₉S(＝O)₂、-OC(O)NR₉-、-NR₉C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR₉C(O)NR₉-、杂芳基、芳基、-NR₉C(＝NR₁₀)NR₉-、-NR₉C(＝NR₁₀)-、-C(＝NR₁₀)NR₉-、-OC(＝NR₁₀)-、或-C(＝NR₁₀)O-；L₄是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；G₁是H、四唑基、-NHS(＝O)₂R₈、S(＝O)₂N(R₉)₂、-OR₉、-C(＝O)CF₃、-C(O)NHS(＝O)₂R₈、-S(＝O)₂NHC(O)R₉、CN、N(R₉)₂、-N(R₉)C(O)R₉、-C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝CR₁₀)N(R₉)₂、-C(O)NR₉C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-C(O)NR₉C(＝CR₁₀)N(R₉)₂、-CO₂R₉、-C(O)R₉、-CON(R₉)₂、-SR₈、-S(＝O)R₈、-S(＝O)₂R₈、-L₅-(取代或未取代的烷基)、-L₅-(取代或未取代的烯基)、-L₅-(取代或未取代的杂芳基)、或-L₅-(取代或未取代的芳基)；其中L₅是-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；或G₁是W-G₅；其中W是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环基团或取代或未取代的杂芳基；G₅是H、四唑基、-NHS(＝O)₂R₈、S(＝O)₂N(R₉)₂、OH、-OR₈、-C(＝O)CF₃、-C(O)NHS(＝O)₂R₈、-S(＝O)₂NHC(O)R₉、CN、N(R₉)₂、-N(R₉)C(O)R₉、-C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝CR₁₀)N(R₉)₂、-C(O)NR₉C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-C(O)NR₉C(＝CR₁₀)N(R₉)₂、-CO₂R₉、-C(O)R₉、-CON(R₉)₂、-SR₈、-S(＝O)R₈、或-S(＝O)₂R₈；每个R₈独立地选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苄基；每个R₉独立地选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苄基；或两个R₉基团能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或R₈和R₉能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环，和每个R₁₀独立地选自：H、-S(＝O)₂R₈、-S(＝O)₂NH₂-C(O)R₈、-CN、-NO₂、杂芳基、或杂烷基；R₅是H、卤素、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的O-C₁-C₆烷基；R₁₁是L₇-L₁₀-G₆；其中L₇是键、-O、-S、-S(＝O)、-S(＝O)₂、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C₁-C₆烷基)、或(取代或未取代的C₂-C₆烯基)；L₁₀是键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)、或(取代或未取代的杂脂环基团)；和G₆是H、CN、SCN、N₃、NO₂、卤素、OR₉、-C(＝O)CF₃、-C(＝O)R₉、-SR₈、-S(＝O)R₈、-S(＝O)₂R₈、N(R₉)₂、四唑基、-NHS(＝O)₂R₈、-S(＝O)₂N(R₉)₂、-C(O)NHS(＝O)₂R₈、-S(＝O)₂NHC(O)R₉、-C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝CR₁₀)N(R₉)₂、-L₅-(取代或未取代的烷基)、-L₅-(取代或未取代的烯基)、-L₅-(取代或未取代的杂芳基)、或-L₅-(取代或未取代的芳基)；其中L₅是-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；或G₆是W-G₇；其中W是(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环基团)或(取代或未取代的杂芳基)；G₇是H、四唑基、-NHS(＝O)₂R₈、S(＝O)₂N(R₉)₂、OH、-OR₈、-C(＝O)CF₃、-C(O)NHS(＝O)₂R₈、-S(＝O)₂NHC(O)R₉、CN、N(R₉)₂、-N(R₉)C(O)R₉、-C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝CR₁₀)N(R₉)₂、-C(O)NR₉C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-C(O)NR₉C(＝CR₁₀)N(R₉)₂、-CO₂R₉、-C(O)R₉、-CON(R₉)₂、-SR₈、-S(＝O)R₈、或-S(＝O)₂R₈、-L₅-(取代或未取代的烷基)、-L₅-(取代或未取代的烯基)、-L₅-(取代或未取代的杂烷基)、-L₅-(取代或未取代的杂芳基)、-L₅-(取代或未取代的杂脂环基团)、或-L₅-(取代或未取代的芳基)；其中L₅是-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；R₁₂是H、(取代或未取代的C₁-C₆烷基)、或(取代或未取代的C₃-C₆环烷基)；或其活性代谢物，或溶剂化物，或药学可接受的盐，或药学可接受的前体药物。