[发明专利]作为因子XIA抑制剂的芳基丙酰胺，芳基丙烯酰胺，芳基丙炔酰胺，或芳基甲基脲类似物

摘要

本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂化物形式，其中变量A、L₁、M及R¹¹均如本文定义。式(I)化合物为凝血级联和/或接触活化系统的丝氨酸蛋白酶的选择性抑制剂；例如凝血酶、Xa因子、XIa因子、IXa因子、VIIa因子和/或血浆激肽释放酶。具体而言，其涉及选择性XIa因子抑制剂或fXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂的化合物。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物，和使用这些化合物治疗血栓栓塞性和/或炎性病症的方法。

主权项

1.一种式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂化物，其中：A为被0-1个R1与0-3个R2取代的C3-10碳环，或5-至12-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-1个R1与0-3个R2取代；条件是当A为含有一或多个氮原子的杂环时，A不通过A环上的任何氮原子连接至L1；L1为-CH2(R5)CH2-、-CH(NR7R8)CH2-、-C(R5)＝CH-、-C≡C-、-OCH2-、-CR5R6NH-、-CH2O-、-SCH2-、-SO2CH2-、-CH2NR10-或-NHNH-；其条件是当L1为-CH2O-时，则A不是未经取代的苯基；M为R1在每一存在处，独立地为F、C1、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、CN、-(CH2)rNR7R8、-C(＝NR8)NR8R9、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9或被0-1个R1a取代的C1-6烷基；R1a为F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3；R2在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-1个R2a取代的C1-6烷基、任选被0-2个R2b取代的-(CH2)r-3-7元碳环、或-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R2b取代；或者，当R1与R2基团为相邻原子上的取代基时，其可以与它们所连接的原子结合在一起，以形成5-至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环包含碳原子与0-4个选自N、O及S(O)p的杂原子并被0-2个Rg取代；R2a为F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3；R2b在每一存在处，独立地为＝O、F、Br、Cl、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8SO2Rc、C1-4 烷基或-(CF2)rCF3；R3在每一存在处，独立地为被0-3个R3a与0-1个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或-(CH2)r-5-至12-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R3a与0-1个R3d取代；R3a在每一存在处，独立地为＝O、＝NR8、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rSR3b、-(CH2)rNR7R8、-NHC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)OR3b、-C(O)C1-4烷基、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、-CONHSO2R3c、-(CH2)rNR8 C(O)R3b、-(CH2)rNR8CO2R3c、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)p R3c、-NHSO2CF3、-S(O)R3c、-S(O)2R3c、-(CH2)rOC(O)R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基-、被R3e取代的C1-6烷基、被R3e取代的C2-6烯基、被R3e取代的C1-6炔基、被0-1个R3d取代的C3-6 环烷基、被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C6-10碳环、或-(CH2)r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R3d取代；或者，当两个R3a基团在相邻原子上被取代时，其可与它们所连接的原子结合在一起，以形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环、或5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R3d取代；R3b在每一存在处，独立地为H、被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个R3d 取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或-(CH2)r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R3d 取代；R3c在每一存在处，独立地为被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或-(CH2)r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R3d取代；R3d在每一存在处，独立地为H、＝O、F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR7R8、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6烯基、被0-2个Re取代的C2-6炔基、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或-(CH2)r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Rd取代；R3e在每一存在处，独立地为H、-(CH2)rORa、F、＝O、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或-(CH2)r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Rd取代；R4在每一存在处，独立地为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-OC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-NR8(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)2Rb、-(CH2)r NR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)2Rc或被0-2个R4a取代的C1-4烷基；R4a在每一存在处，独立地为H、F、＝O、C1-6烷基、ORa、SRa、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc或-S(O)2Rc；R5在每一存在处，独立地为H、F、CF3、-(CH2)rORa、＝O、-(CH2)rNR7R8、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rCO2Ra、-(CH2)rCONR8R9或C1-4烷基；R6在每一存在处，独立地为H、F或C1-4烷基；R7在每一存在处，独立地为H、C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-(5-至10-元杂芳基)、-C(O)Rc、-CHO、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、-CONR8Rc、-OCONHRc、-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)、或-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述烷基、碳环、杂芳基及芳基被0-2个Rf取代；其中所述杂芳基包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子；R8在每一存在处，独立地为H、C1-6烷基、-(CH2)n-苯基、或-(CH2)n-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子；其中所述烷基、苯基及杂环任选被0-2个Rf取代；或者，R7与R8，当连接至相同的氮时，合并而形成5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与0-3个选自N、O及S(O)p的其它杂原子，其中所述杂环被0-2个Rf取代；R8a为H或C1-4烷基；R9在每一存在处，独立地为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；其中所述烷基与苯基任选被0-2个Rf取代；或者，R8与R9，当连接至相同的氮时，合并而形成5-至12-元杂环，所述杂环包含：碳原子与0-2个选自N、O及S(O)p的其它杂原子，其中所述杂环被0-2个Rd取代；R10在每一存在处，独立地为H或被0-3个R10a取代的C1-6烷基；R10a在每一存在处，独立地为H、＝O、C1-4烷基、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc或-S(O)pRc；R11为C1-4卤烷基、-C(O)NR8R9、-CH2C(O)NR8R9、-CH2CH2C(O)NR8R9、-C(O)Ra、-CH2C(O)Ra、-CH2CH2C(O)Ra、-C(O)ORa、-CH2C(O)ORa、-CH2CH2C(O)ORa、被0-3个R11c取代的C1-6 烷基、被0-3个R11a取代的C2-6烯基、被0-3个R11a取代的C2-6炔基、被0-3个R11b取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或-(CH2)r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R11b取代；R11a在每一存在处，独立地为H、＝O、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8CHO、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)pRc、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基-、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或-(CH2)r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，且被0-3个Rd取代；R11b在每一存在处，独立地为H、＝O、＝NR8、ORa、-CH2ORa、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、-C(CH3)2ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-NR8C(O)2Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)pRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、C3-6环烷基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基-、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或-(CH2)r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，且被0-3个Rd取代；或者，当两个R11b基团为相邻原子上的取代基时，其可和它们所连接的原子结合在一起，以形成5-至7-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，且被0-2个Rg取代；R11c在每一存在处，独立地为H、＝O、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-NR7R8、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8CHO、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)pRc、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤烷基、C1-4 卤烷氧基-、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或-(CH2)r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，且被0-3个Rd取代；Ra在每一存在处，独立地H、CF3、C1-6烷基、-(CH2)r-C3-7环烷基、-(CH2)r-C6-10芳基、或-(CH2)r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环基团任选被0-2个Rf取代；Rb在每一存在处，独立地为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、被0-2个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或-(CH2)r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，且被0-3个Rd 取代；Rc在每一存在处，独立地为CF3、被0-2个Rf取代的C1-6烷基、被0-2个Rf取代的C3-6环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C6-10芳基)-C1-4烷基、或(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述芳基被0-3个Rf取代，且所述杂芳基包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，且被0-3个Rf取代；Rd在每一存在处，独立地为H、＝O、＝NR8、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6 烯基或被0-2个Re取代的C2-6炔基；Re在每一存在处，独立地为＝O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基或-(CF2)rCF3；Rf在每一存在处，独立地为H、＝O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1-4烷基、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯C2-6炔基、-(CH2)n-苯基、或-(CH2)n-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子；Rg在每一存在处，独立地为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；n，在每一存在处，选自0，1，2，3及4；p，在每一存在处，选自0，1及2；及r，在每一存在处，选自0，1，2，3及4；条件是：当M为咪唑环，L1为-C(R5R6)NH-或-CH2O-，且R3为未经取代的苯基时，则R11不为-CH2-(3-吲哚基)；M为咪唑环，L1为-CH＝CH-，A为卤素取代的苯基，且R11为-CH2-(吡啶基)时，则R3a不为任选取代的吗啉基。