[发明专利]IAP－抑制剂和紫杉烷7的组合

摘要

本发明提供了药物组合产品，其包括：a)抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物；和b)紫杉烷，并提供了使用上述组合产品治疗或预防增殖性疾病的方法。

主权项

1.一种药物组合产品，该组合产品包括：(a)抑制Smac蛋白与细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合的式(I)化合物或其药学上的可接受盐：其中R1为H、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基或C3-C10环烷基，其为未取代的或取代的；R2为H、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基或C3-C10环烷基，其为未取代的或取代的；R3为H、-CF3、-C2F5、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基、-CH2-Z，其中Z为H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2F或-CH2OH，或R2和R3与氮一起构成het环；R4为C1-C16直链或支链的烷基、C1-C16链烯基、C1-C16炔基或-C3-C10 环烷基、-(CH2)1-6Z1、-(CH2)0-6芳基和-(CH2)0-6het，其中烷基、环烷基和苯基为未取代或取代的，其中Z1为-N(R8)-C(O)-C1-C10烷基、-N(R8)-C(O)-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-N(R8)-C(O)-(CH2)0-6苯基、-N(R8)-C(O)-(CH2)1-6het、-C(O)-N(R9)(R10)、-C(O)-O-C1-C10烷基、-C(O)-O-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6苯基、-C(O)-O-(CH2)1-6het、-O-C(O)C1-C10烷基、-O-C(O)-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-O-C(O)-(CH2)0-6苯基、-O-C(O)-(CH2)1-6het，其中烷基、环烷基和苯基为未取代或取代的；且het为含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5至7元杂环，或包括至少一个含有选自N、O和S的1、2或3个杂原子的5至7元杂环的8到12元稠环系统，所述的杂环或稠环系统在碳原子或氮原子上为未取代或取代的，其中R8为H、-CH3、-CF3、-CH2OH或-CH2Cl；R9和R10各自独立地为H、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)1-6C3-C7 环烷基、-(CH2)0-6苯基，其中烷基、环烷基和苯基为未取代或取代的，或R9和R10与氮一起构成het；R5为H、C1-C10烷基、芳基、苯基、C3-C7环烷基、-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-C1-C10烷基芳基、-(CH2)0-6C3-C7环烷基-(CH2)0-6苯基、-(CH2)0-4CH-((CH2)1-4苯基)2、-(CH2)0-6CH(苯基)2、-茚满基、-C(O)-C1-C10 烷基、-C(O)-(CH2)1-6C3-C7-环烷基、-C(O)-(CH2)0-6苯基、-(CH2)0-6C(O)-苯基、-(CH2)0-6het、-C(O)-(CH2)1-6het，或R5为氨基酸残基，其中烷基、环烷基、苯基和芳基取代基为未取代或取代的；且U为式(II)所示：其中n为0-5；X为-CH或N；Ra和Rb独立地为O、S或N原子或C0-C8烷基，其中烷基链中的一个或多个碳原子可被选自O、S或N的杂原子替换，并且所述的烷基可以是未取代或取代的；Rd选自：(a)-Re-Q-(Rf)p(Rg)q；或(b)Ar1-D-Ar2，其中p和q独立地为0或1；Re为C1-C8烷基或亚烷基，以及Re可以为未取代或取代的；Q为N、O、S、S(O)或S(O)2；Ar1和Ar2为取代或未取代的芳基或het；Rf和Rg各自独立地为H、-C1-C10烷基、C1-C10烷基芳基、-OH、-O-C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7环烷基、-O-(CH2)0-6芳基、苯基、芳基、苯基-苯基、-(CH2)1-6het、-O-(CH2)1-6het、-OR11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-S-R11、-S(O)-R11、-S(O)2-R11、-S(O)2-NR11R12、-NR11-S(O)2-R12、S-C1-C10烷基、芳基-C1-C4烷基、het-C1-C4-烷基，其中烷基、环烷基、het和芳基为未取代或取代的，-SO2-C1-C2烷基、-SO2-C1-C2烷基苯基、-O-C1-C4烷基或Rg和Rf构成选自het或芳基的环；D为-CO-、-C(O)-C1-C7亚烷基或亚芳基、-CF2-、-O-、-S(O)r，其中r为0-2，1，3-二氧戊环或C1-C7烷基-OH，其中烷基、亚烷基或亚芳基可以是未取代的或被一个或多个卤素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3取代，或D为-N(Rh)，其中Rh为H、C1-C7烷基(未取代或取代的)、芳基、-O(C1-C7环烷基)(未取代或取代的)、C(O)-C1-C10烷基、C(O)-C0-C10烷基-芳基、C-O-C1-C10烷基、C-O-C0-C10烷基-芳基或SO2-C1-C10-烷基、SO2-(C0-C10-烷基芳基)；Rc为H，或Rc和Rd可以一起构成环烷基或het，其中如果Rd和Rc构成环烷基或het，则R5在C或N原子处与所构成的环相连；R6、R7、R’6和R’7各自独立地为H、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、芳基-C1-C10烷氧基、-OH、-O-C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7环烷基、-O-(CH2)0-6芳基、苯基、-(CH2)1-6het、-O-(CH2)1-6het、-OR11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-S-R11、-S(O)-R11、-S(O)2-R11、-S(O)2-NR11R12、-NR11-S(O)2-R12，其中烷基、环烷基和芳基为未取代或取代的；且R6、R7、R’6和R’7可以联合构成环系统；其中R11和R12独立地为H、C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7环烷基、-(CH2)0-6(CH)0-1(芳基)1-2、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)0-6O-芴基、-C(O)-NH-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)1-6het、-C(S)-C1-C10烷基、-C(S)-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-C(S)-O-(CH2)0-6芳基、-C(S)-(CH2)0-6O-芴基、-C(S)-NH-(CH2)0-6芳基、-C(S)-(CH2)0-6芳基、-C(S)-(CH2)1-6het，其中烷基、环烷基和芳基为未取代或取代的；或者R11和R12是帮助该分子通过细胞膜转运的取代基，或R11和R12与氮原子一起构成het，其中R11和R12的烷基取代基可以是未取代的或被一个或多个选自C1-C10 烷基、卤素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3的取代基所取代；R11和R12的被取代的环烷基取代基是被一个或多个选自C1-C10链烯烃、C1-C6烷基、卤素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3的取代基取代；以及R11和R12的被取代的苯基或芳基是被一个或多个选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、-CN、-O-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)-O-C1-C4 芳基的取代基取代；或式(IV)其中R1为H；R2为H、C1-C4烷基，其为未取代的或被一个或多个选自卤素、-OH、-SH、-OCH3、-SCH3、-CN、-SCN和硝基的取代基所取代；R3为H、-CF3、-C2F5、-CH2-Z，其中Z为H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2F或-CH2OH，或R2和R3与氮一起构成C3-C6杂脂肪环；R4为C1-C16直链烷基、C3-C10支链烷基、-(CH2)0-6C3-C7环烷基、-(CH2)1-6Z1、-(CH2)0-6苯基和-(CH2)0-6het，其中烷基、环烷基和苯基取代基为未取代或取代的，其中Z1为-N(R9)-C(O)-C1-C10烷基、-N(R9)-C(O)-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-N(R9)-C(O)-(CH2)0-6苯基、-N(R9)-C(O)-(CH2)1-6het、-C(O)-N(R10)(R11)、-C(O)-O-C1-C10烷基、-C(O)-O-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6苯基、-C(O)-O-(CH2)1-6het、-O-C(O)-C1-C10烷基、-O-C(O)-(CH2)1-6C3-C7 环烷基、-O-C(O)-(CH2)0-6苯基、-O-C(O)-(CH2)1-6het，其中所述烷基、环烷基和苯基取代基为未取代或取代的，其中R9为H、-CH3、-CF3、-CH2OH或CH2Cl；R10和R11各自独立的为H、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)1-6C3-C7 环烷基、-(CH2)0-6苯基，其中所述烷基、环烷基和苯基取代基为未取代或取代的，或R10和R11与氮一起构成het；het为含有选自N、O和S的1、2或3个杂原子的5-至7-元杂环或包括至少一个含有选自N、O和S的1、2或3个杂原子的5至7元杂环的8或12元稠环系统，其中所述杂环或稠环系统为未取代的或在碳原子上被卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、-O-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-O-C1-C4烷基取代，或在氮原子上被C1-C4烷基、-O-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-O-C1-C4烷基取代；X为CH或N；R5为H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-C1-C10 烷基-芳基、-(CH2)0-6C3-C7环烷基-(CH2)0-6苯基、-(CH2)0-4CH-((CH2)1-4苯基)2、-(CH2)0-6CH(苯基)2、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-C(O)-(CH2)0-6苯基、-(CH2)1-6het、-C(O)-(CH2)1-6het，或R5为氨基酸残基，其中烷基、环烷基、苯基和芳基取代基为未取代或取代的；R6为H、甲基、乙基、-CF3、-CH2OH或-CH2Cl，或R5和R6与氮原子一起构成het；R7和R8相对于环上1位的酰基取代基为顺式，并各自独立地选自H、-C1-C10烷基、-OH、-O-C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7环烷基、-O-(CH2)0-6 芳基、苯基、-(CH2)1-6het、-O-(CH2)1-6het、-N(R12)(R13)、-S-R12、-S(O)-R12、-S(O)2-R12，-S(O)2-NR12R13，其中所述烷基、环烷基和芳基取代基为未取代或取代的，其中R12和R13独立地为H、C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7环烷基、-(CH2)0-6(CH)0-1(芳基)1-2、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)0-6O-芴基、-C(O)-NH-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)1-6het，其中所述烷基、环烷基和芳基取代基为未取代或取代的；或是有助于分子通过细胞膜转运的取代基，或R12和R13与氮一起构成het；且芳基为未取代或取代的苯基或萘基；n为0、1或2；以及(b)至少一种紫杉烷。