[发明专利]一种有效的羰基氨基吡咯并吡唑激酶抑制剂

摘要

本发明提供了式(I)羰基氨基吡咯并吡唑化合物，包括上述化合物的组合物及其使用方法。式(I)的优选化合物具有蛋白激酶抑制剂的活性，包括具有PAK4抑制剂的活性。

主权项

1.式I化合物，其中：R¹为乙基、叔丁基、R、-L-(C₃-C₁₂环烷基)、-L-苯基、-L-(5-12元杂芳基)、-L-(3-12元杂环基)和-L-(C₃-C₁₂不饱和非芳族碳环)；R²和R³各自独立地为H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₁₂环烷基)或-(C₁-C₆全氟烷基)，并且R²和R³各自可选被1-3个选自卤素、-CN、氧代、-OH、-NH₂、C₁-C₆单烷氨基、和C₂-C₈二烷氨基的基团进一步取代；或者R²和R³，与R²和R³连接的碳原子一起，形成环，所述环选自3-5元非芳族亚碳环和3-5元亚杂环，并且所述环可选被1-3个选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃全氟烷基、氧代、-(C₁-C₃亚烷基)_m-卤素、-(C₁-C₃亚烷基)_m-CN、-(C₁-C₃亚烷基)_m-OH、-(C₁-C₃亚烷基)_m-NH₂、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₁-C₆单烷氨基)和-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₂-C₈二烷氨基)的基团进一步取代；R⁴选自-OR⁵、-O-R⁶-R⁷、-O-CH(R⁸)R⁹、-N(R^t)-R⁶-R⁷、-N(R^t)CH(R⁸)R⁹、-CH(R^t)-R⁶-R⁷、-CH(R^t)-CH(R⁸)-R⁹、-B-(C₁-C₃亚烷基)-CH(R⁸)R⁹和-B-(C₁-C₃亚烷基)m-CH(R¹⁰)R⁹，并且B为-O-、-N(R^t)-或-CH(R^t)-；R⁵为R；R⁶为选自-(C₃-C₇亚环烷基)-、-(3至7元亚杂环基)-和-(5至7元亚杂芳基)-的二价基团，条件是，当R⁴为-CH₂-R⁶-R⁷，R⁷为未经取代的苯基时，R⁶不是未经取代的亚噻唑基；R⁶可选被1-4个选自C₁-C₃烷基、氧代、C₁-C₃全氟烷基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-卤素、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₁-C₃烷氨基)、-(C₁-C₃亚烷基)_m-NH₂、-(C₁-C₃亚烷基)_m-OH和-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₁-C₃烷氧基)的基团进一步取代；R⁷选自苯基、C₁₀-C₁₂芳基、C₃-C₁₂环烷基、C₄-C₁₂不饱和非芳族碳环基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基；R⁸为-(C₁-C₆亚烷基)_m-NR^pR^q，其中，每个R^p和R^q各自独立地为H或C₁-C₆烷基，或者R^p和R^q，与R^p和R^q连接的氮原子一起，形成环，所述环选自3-7元杂环基和5-7元杂芳基，并且所述环可选被1-6个选自卤素、C₁-C₃烷基、氧代和C₁-C₃全氟烷基的基团进一步取代；R⁹选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆全氟烷基、苯基、-(L¹)-苯基、C₁₀-C₁₂芳基、-(L¹)-(C₁₀-C₁₂芳基)、C₃-C₁₂环烷基、-(L¹)-(C₃-C₁₂环烷基)、C₄-C₁₂不饱和非芳族碳环基、-(L¹)-(C₄-C₁₂不饱和非芳族碳环基)、3-12元杂环基、-(L¹)-(3-12元杂环基)、5-12元杂芳基和-(L¹)-(5-12元杂芳基)；R¹⁰选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、-(C₁-C₆亚烷基)_m-(C₁-C₆烷氧基)、-(C₁-C₆亚烷基)_m-(CONR^jR^k)，其中，R^j和R^k各自独立地为H或C₁-C₃烷基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₆环烷基)和-(C₁-C₃亚烷基)_m-(3至6元杂环基)，并且R¹⁰可选被1-3个选自卤素、-OH、氧代和C₁-C₃烷基的基团进一步取代，前提条件是，当R⁴为-B-CH(R¹⁰)R⁹，B为NH或CH₂，并且R⁹为未被取代的-CH₃或未被取代的苯基时，R¹⁰不是未被取代的CH₃；各个R独立地选自甲基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、C₅-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(C₁-C₃亚烷基)_m-苯基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(5-12元杂芳基)、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(3-12元杂环基)、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₁₂不饱和非芳族碳环基)、-(C₁-C₆全氟烷基)、-(C₁-C₃亚烷基)_m-卤素、-(C₁-C₃亚烷基)_m-CN，-(C₁-C₃亚烷基)_m-C(O)R^a、-(C₁-C₃亚烷基)_m-C(O)OR^a、-(C₁-C₃亚烷基)_m-C(O)NR^aR^b、-(C₁-C₃亚烷基)_m-OR^a、-(C₁-C₃亚烷基)_m-OC(O)R^a、-(C₁-C₃亚烷基)_m-OC(O)NR^aR^b、-(C₁-C₃亚烷基)_m-O-S(O)R^a、-(C₁-C₃亚烷基)_m-OS(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(C₁-C₃亚烷基)_m-OS(O)NR^aR^b、-(C₁-C₃亚烷基)_m-NO₂、-(C₁-C₃亚烷基)_m-NR^aR^b、-(C₁-C₃亚烷基)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(C₁-C₃亚烷基)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(C₁-C₃亚烷基)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(C₁-C₃亚烷基)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃亚烷基)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(C₁-C₃亚烷基)_m-SR^a、-(C₁-C₃亚烷基)_m-S(O)R^a、-(C₁-C₃亚烷基)_m-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)_m-S(O)NR^aR^b、-(C₁-C₃亚烷基)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(C₁-C₃亚烷基)_m-O-(C₁-C₃亚烷基)_m-NR^aR^b和-(C₁-C₃亚烷基)_m-NR^a-(C₁-C₃亚烷基)-OR^b；所述C₃-C₁₂环烷基、所述苯基、所述3-12元杂环基和所述5-12元杂芳基各自独立地可选被1-3个选自-F、C₁-C₃烷基、C₁-C₃全氟烷基和氧代的基团进一步取代；每个R^a、R^b和R^c各自独立地为H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₈环烯基)、C₂-C₈炔基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-苯基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(5-7元杂芳基)或-(C₁-C₃亚烷基)_m-(3-8元杂环基)，并且每个R^a、R^b和R^c各自独立地可选被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氨基的基团进一步取代；或者，当R^a和R^b连接到同一氮上时，可选形成环，所述环选自-(5-7元杂芳基)和-(3-8元杂环基)，并且所述环可选被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷氨基的基团进一步取代；每个R^t各自独立地为H或C₁-C₃烷基；每个R¹、R⁵、R⁷和R⁹各自独立地可选被1-6个选自氧代和R^x的基团进一步取代；每个R^x各自独立地为乙基、叔丁基或R；每个L各自独立地为选自-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₇亚环烷基)-、-(C₂-C₈亚烯基)-、-(C₂-C₈亚炔基)-、-O-(C₁-C₃亚烷基)_m-和-NH-(C₁-C₃亚烷基)_m-的二价基团；每个L¹各自独立地为选自-(C₁-C₃亚烷基)-、-O-、-(C₁-C₃亚烷基)-O-、-N(R^t)-和-(C₁-C₃亚烷基)-N(R^t)-的二价基团；每个m各自独立地为0或1；或其药学上可接受盐。