[发明专利]激酶的联－芳基间－嘧啶抑制剂

摘要

本发明提供了具有一般结构(A)的联芳间－嘧啶化合物。本发明的嘧啶化合物能够抑制激酶，诸如Jak激酶家族中的成员和各种其它特异性受体和非－受体激酶。

主权项

1.具有结构(A)的化合物或化合物(A)的药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，晶型，N-氧化物和各非对映体：其中：X选自键、O、C＝0、SO2和CH2；Y选自键或NR9；或X和Y共同为键；R1和R2各自独立地选自H，C1-C6取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂环，取代或未被取代的芳基，和取代或未被取代的杂芳基；或R1和R2共同为键；或R1和R2共同构成选自(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；各自p，q，r，n，m独立为具有0-6的值的整数，R9选自H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6支链烷基，C1-C6取代的烷基，C1-C6氨基烷基和C1-C6羟基烷基；G0选自N，O，H和CH，条件是如果G0为N，那么：各自R3和R4独立地选自H，C1-C6烷基，C1-C6取代或未被取代的羟基烷基或氨基烷基，C1-C6取代或未被取代的支链烷基，取代或未被取代的芳基，和取代或未被取代的杂芳基，或R3和R4共同构成选自(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；额外的条件是如果G0为N，那么：R1和R9共同构成选自(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；或R1和R4共同构成选自(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；或R9 和R4共同构成选自(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；或R3 和R4共同构成选自(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR6-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；额外的条件是如果G0为0，那么：R3选自H，C1-C6烷基和C1-C6取代或未被取代的羟基烷基或氨基烷基，取代或未被取代的支链烷基，取代或未被取代的环烷基，通过碳或氮连接的取代的杂环，取代或未被取代的芳基，通过碳或氮连接的取代或未被取代的杂芳基，其中无基团R4；R1和R9共同构成选自(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；或R1 和R3共同构成选自(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；或R9 和R3共同构成选自(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；额外的条件是如果G0＝CH，那么R3和R4各自独立地选自H，C1-C6 烷基，C1-C6取代或未被取代的羟基烷基或氨基烷基，C1-C6取代或未被取代的支链烷基，取代或未被取代的芳基，通过碳或氮连接的C1-C6 取代或未被取代的杂环，和通过碳或氮连接的取代或未被取代的杂芳基，或R3和R4共同构成选自(CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p，(CHR9)r-S-(CHR9)m，(CHR9)r-SO-(CHR9)m，(CHR9)r-SO2-(CHR9)m，(CHR9)r-NR9-(CHR9)m和(CHR9)r-O-(CHR9)m的部分；G为N或CR6且每个G与G彼此独立，额外的条件是不超过两个G基团可以为N，额外的条件是就每个CR6而言，每个R6与基团R6彼此独立；R5为甲基；其中各自R6，R7，R8独立地选自H，C1-C6取代或未被取代的烷基，C1-C6取代或未被取代的链烯基，C1-C6取代或未被取代的炔基，C1-C6取代或未被取代的羟基烷基或氨基烷基，C1-C6取代或未被取代的支链烷基，C1-C6取代或未被取代的环烷基，通过碳或杂原子连接的取代或未被取代的芳基，通过碳或杂原子连接的取代或未被取代的杂芳基，C1-C6烷氧基，卤素，CF3，-OCF3，CHR3R4，SR3，SOR3，SO2R3，SO2NR3R4，SO3R3，POR3，PO2R3，PO2NR3R4，PO2CR3R4，PO3R3，NR3R4，NO2，CN，OH，CONR3R4，COR3，COOR3，NR3COR4，NR3CONR3R4，OCONR3R4，CSNR3R4，CSR3，NR3CSNR3R4，SCONR3R4，SCSNR3R4和SCSNR3R4；或任何R6 和R7或R7和R8或R6和R8共同构成独立地选自-HN-CH＝CH-，-HN-N＝CH-，-HN-N＝N-，-O(CH2)nO-，-S(CH2)nS-，-N＝CH-S-，-CH＝N-O-，-CH＝N-S-，-N＝CH-O-，-C＝N-O-，-C＝N-O-，-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-O-CH＝CH和-S-CH＝CH-的部分；或R3和R4共同构成选自(CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p，(CHR9)r-S-(CHR9)m，(CHR9)r-SO-(CHR9)m，(CHR9)r-SO2-(CHR9)m，(CHR9)r-NR9-(CHR9)m和(CHR9)r-O-(CHR9)m的部分；A选自O，NR3，CR3R4，S，SO和SO2；G1选自CH，N，NH，S和O；G2选自CR7，N，NH，S和O，其中每个基团R7与每个额外的基团R7独立；并且如果G1或G2为NH、S或O，那么Q为5元杂芳族环，其任选与6元芳族或非-芳族环稠合；且如果G1或G2为N，那么Q为5或6元芳族环，其任选与6元芳族或非-芳族环稠合；条件是X或G0包括至少一个与X一起包括的并选自O，S和N的杂原子，或G0包含至少四个非-氢的原子，包括杂原子，且R3和R4或R1和R9或R1和R4或R9和R4共同形成芳族，杂芳族，环或杂环系，或如果非环系存在，那么存在一个以上杂原子，并且如果A为NR3，那么任何的R6，R7或R8或其任何的组合独立地包括至少两个非-氢的取代基，或如果A为NR3，那么Q由R6到R7或R7到R8构成稠合环。