[发明专利]可用作电压门控离子通道调控剂的喹唑啉

摘要

本发明涉及可用作电压－门控钠通道抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾患的方法。

主权项

1.式IA或式IB化合物：IA                             IB；或者其药学上可接受的盐或衍生物，其中：z是0-3；R^YZ是C₁-C₆脂族基团，可选地被w₄次独立出现的-R¹⁴取代，其中w₄是0-3；其中R^YZ中的至多两个亚甲基单元可选地被-NR-、-O-、-COO、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO₂NR-或-NRSO₂-取代；x和y各自独立地是0-4；W是卤代基、-OR^XY、-CHF₂或-CF₃；R^XY是氢或者选自如下的基团：或其中：每个w_A、w_B、w_C和w_D独立地是0或1；每个M独立地选自氢、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R⁷)₄、-C₁-C₁₂-烷基、C₂-C₁₂-链烯基或-R⁶；其中该烷基或链烯基的1至4个-CH₂原子团除了键合于Z的-CH₂以外，可选地被选自如下的杂原子基团代替：O、S、S(O)、S(O₂)或N(R⁷)；其中所述烷基、链烯基或R⁶中的任意氢可选地被选自如下的取代基代替：氧代基、-OR⁷、-R⁷、-N(R⁷)₂、-N(R⁷)₃、-R⁷OH、-CN、-CO₂R⁷、-C(O)-N(R⁷)₂、S(O)₂-N(R⁷)₂、N(R⁷)-C(O)-R⁷、C(O)R⁷、-S(O)_n-R⁷、OCF₃、-S(O)_n-R⁶、-N(R⁷)-S(O)₂(R⁷)、卤代基、-CF₃或-NO₂；n是0-2；M′是H、-C₁-C₁₂-烷基、-C₂-C₁₂-链烯基或-R⁶；其中该烷基或链烯基的1至4个-CH₂原子团可选地被选自如下的杂原子基团代替：O、S、S(O)、S(O₂)或N(R⁷)；其中所述烷基、链烯基或R⁶中的任意氢可选地被选自如下的取代基代替：氧代基、-OR⁷、-R⁷、-N(R⁷)₂、-N(R⁷)₃、-R⁷OH、-CN、-CO₂R⁷、-C(O)-N(R⁷)₂、-S(O)₂-N(R⁷)₂、-N(R⁷)-C(O)-R⁷、-C(O)R⁷、-S(O)_n-R⁷、-OCF₃、-S(O)_n-R⁶、-N(R⁷)-S(O)₂(R⁷)、卤代基、-CF₃或-NO₂；Z是-CH₂-、-O-、-S-、-N(R⁷)₂-；或者若M不存在，则Z是氢、＝O或＝S；Y是P或S，其中若Y是S，则Z不是S；X是O或S；每个R⁷独立地选自氢，或者C₁-C₄脂族基，可选地被至多两个Q₁取代；每个Q₁独立地选自3-7元饱和、部分饱和或不饱和的碳环环系；或者5-7元饱和、部分饱和或不饱和的杂环，含有一个或多个选自的杂原子或杂原子基团O、N、NH、S、SO或SO₂；其中Q₁可选地被至多三个选自如下的取代基取代：氧代基、-OH、-O(C₁-C₄脂族基)、-C₁-C₄脂族基、-NH₂、-NH(C₁-C₄脂族基)、-N(C₁-C₄脂族基)₂、-N(C₁-C₄脂族基)-C(O)-C₁-C₄脂族基、-(C₁-C₄脂族基)-OH、-CN、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄脂族基)、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH(C₁-C₄脂族基)、-C(O)-N(C₁-C₄脂族基)₂、卤代基或-CF₃；R⁶是5-6元饱和、部分饱和或不饱和的碳环或杂环环系，或者8-10元饱和、部分饱和或不饱和的二环环系；其中任意所述杂环环系含有一个或多个选自如下的杂原子：O、N、S、S(O)_n或N(R⁷)；其中任意所述环系可选地含有1至4个独立选自如下的取代基：-OH、-C₁-C₄烷基、-O-C₁-C₄烷基或-O-C(O)-C₁-C₄烷基；R⁹是C(R⁷)₂、O或N(R⁷)；每次出现的R¹⁴、R³、R⁴和R⁵独立地是Q-R^X；其中Q是价键或者是C₁-C₆亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO₂-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO₂-、-SO₂NR-、-NRSO₂-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO₂NR-、-SO-、-SO₂-、-PO-、-PO₂-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的R^X独立地选自-R′、卤素、＝NR′、-NO₂、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)₂、-NR′COR′、-NR′CON(R′)₂、-NR′CO₂R′、-COR′、-CO₂R′、-OCOR′、-CON(R′)₂、-OCON(R′)₂、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂、-NR′SO₂R′、-NR′SO₂N(R′)₂、-COCOR′、-COCH₂COR′、-OP(O)(OR′)₂、-P(O)(OR′)₂、-OP(O)₂OR′、-P(O)₂OR′、-PO(R′)₂或-OPO(R′)₂；以及每次出现的R独立地是氢或者C₁-C₆脂族基团，具有至多三个取代基；每次出现的R′独立地是氢、C₁-C₆脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基，或者R与R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其条件是下列化合物排除在外：氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，苯基甲基酯；氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，苯基甲基酯，一盐酸盐；氨基甲酸，[(3S)-1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯；氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯；氨基甲酸，[(3R)-1-[6-氟-2-(2-羟基苯基)-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯；氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯；氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，3-吡啶基甲基酯，三氟乙酸盐；氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-、4-吡啶基甲基酯，三氟乙酸盐；氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基甲基酯，三氟乙酸盐；氨基甲酸，[(3R)-1-[6-氟-2-(2-羟基苯基)-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯，三氟乙酸盐；和氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯。