[发明专利]用作蛋白激酶抑制剂的9元杂二环化合物

摘要

本发明公开了抑制蛋白激酶的化合物、包含这些化合物的组合物和应用这些化合物治疗癌症的方法。

主权项

1.式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，其中，A1为C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；R1为R2、R3、R4或R5；R2为未稠合的或与苯、杂芳烃或R2A稠合的苯基；R2A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R3为未稠合的或与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳基；R3A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R4A稠合；R4A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R5为烷基、链烯基或炔基，各自被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R6为R7、R8或R9；R7为未稠合的或与苯、杂芳烃或R7A稠合的苯基；R7A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R8为未稠合的或与苯、杂芳烃或R8A稠合的杂芳基；R8A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R9为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R9A稠合；R9A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；其中由R1、R2、R3、R4、R5和R6表示的部分独立地被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、NH2、NHR10、N(R10)2、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、NHSO2R10、NR1SO2R10、OC(O)OR10、NHC(O)OR10或NR1C(O)OR10；R10为R11、R12、R13或R14；R11为未稠合的或与苯、杂芳烃或R11A稠合的苯基；R11A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R12为未稠合的或与苯、杂芳烃或R12A稠合的杂芳基；R12A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R13为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R13A稠合；R13A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R14为烷基、链烯基或炔基，各自为未取代的或被一个或两个独立选自R15或NHC(O)NHR15的取代基取代；R15为R16、R17、R18；R16为未稠合的或与苯、杂芳烃或R16A稠合的苯基；R16A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R17为未稠合的或与苯、杂芳烃或R12A稠合的杂芳基；R17A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R18为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R18A稠合；R18A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；B1为H、R19、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、NHC(O)R19、NR1C(O)R19、NHC(O)NHR19、NHC(O)N(R19)2、NR19C(O)NHR19、NR1C(O)N(R19)2、SO2NHR19、SO2N(R19)2、NHSO2R19、NR19SO2R19、OC(O)OR19、NHC(O)OR19、或NR19C(O)OR19；R19为R20、R21、R22或R23；R20为未稠合的或与苯、杂芳烃或R20A稠合的苯基；R20A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R21为未稠合的或与苯、杂芳烃或R21A稠合的杂芳基；R21A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R22为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R22A稠合；R22A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R23为烷基、链烯基或炔基，各自为未取代的或被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R24、OR24、SR24、S(O)R24、SO2R24、NH2、NHR24、N(R24)2、C(O)R24、C(O)NH2、C(O)NHR24、C(O)N(R24)2、NHC(O)R24、NR24C(O)R24、NHSO2R24、NR24SO2R24、NHC(O)OR24、NR24C(O)OR24、SO2NH2、SO2NHR24、SO2N(R24)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR24、NHC(O)N(R24)2、NR24C(O)N(R24)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R24为R25、R26、R27、烷基、链烯基或炔基；R25为未稠合的或与苯、杂芳烃或R25A稠合的苯基；R25A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R26为未稠合的或与苯、杂芳烃或R26A稠合的杂芳基；R26A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R27为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R27A稠合；R27A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；C1为O、S、S(O)、SO2、NH、或N(C2)；C2为R28、R29、R30或R31；R28为未稠合的或与苯、杂芳烃或R28A稠合的苯基；R28A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R29为未稠合的或与苯、杂芳烃或R29A稠合的杂芳基；R29A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R30为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R30A稠合；R30A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R31为烷基、链烯基或炔基，各自被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R32、OR32、SR32、S(O)R32、SO2R32、NH2、NHR32、N(R32)2、C(O)R32、C(O)NH2、C(O)NHR32、C(O)N(R32)2、NHC(O)R32、NR32C(O)R32、NHSO2R32、NR32SO2R32、NHC(O)OR32、NR32C(O)OR32、SO2NH2、SO2NHR32、SO2N(R32)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR32、NHC(O)N(R32)2、NR32C(O)N(R32)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R32为R33、R34或R35；R33为未稠合的或与苯、杂芳烃或R33A稠合的苯基；R33A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R34为未稠合的或与苯、杂芳烃或R34A稠合的杂芳基；R34A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R35为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R35A稠合；R35A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；D1为N、CH或C(D2)；D2为R36、R37、R38或R39；R36为未稠合的或与苯、杂芳烃或R36A稠合的苯基；R36A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R37为未稠合的或与苯、杂芳烃或R37A稠合的杂芳基；R37A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R38为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R38A稠合；R38A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R39为烷基、链烯基或炔基，各自被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R40、OR40、SR40、S(O)R40、SO2R40、NH2、NHR40、N(R40)2、C(O)R40、C(O)NH2、C(O)NHR40、C(O)N(R40)2、NHC(O)R40、NR40C(O)R40、NHSO2R40、NR40SO2R40、NHC(O)OR40、NR40C(O)OR40、SO2NH2、SO2NHR40、SO2N(R40)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR40、NHC(O)N(R40)2、NR40C(O)N(R40)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R40为R41、R42或R43；R41为未稠合的或与苯、杂芳烃或R41A稠合的苯基；R41A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R42为未稠合的或与苯、杂芳烃或R42A稠合的杂芳基；R42A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R43为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R43A稠合；R43A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；其中前述各个环状部分独立地是未取代的或取代的，或者进一步是未取代的或进一步被一个或两个或三个或四个独立选自以下的取代基取代：R44、OR44、SR44、S(O)R44、SO2R44、NH2、NHR44、N(R44)2、C(O)R44、C(O)OR44、C(O)NH2、C(O)NHR44、C(O)N(R44)2、NHC(O)R44、NR44C(O)R44、NHSO2R44、NR44SO2R44、NHC(O)OR44、NR44C(O)OR44、SO2NH2、SO2NHR44、SO2N(R44)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR44、NHC(O)N(R44)2、NR44C(O)N(R44)2、C(N)NH2、C(N)NHR44、C(N)N(R44)2、NHC(N)NH2、NHC(N)NHR44、NHC(N)N(R44)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R44为R45、R46、R47或R48；R45为未稠合的或与苯、杂芳烃或R45A稠合的苯基；R45A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R46为未稠合的或与苯、杂芳烃或R46A稠合的杂芳基；R46A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R47为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R47A稠合；R47A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R48为烷基、链烯基或炔基，各自被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R49、OR49、SR49、S(O)R49、SO2R49、NH2、NHR49、N(R49)2、C(O)R49、C(O)NH2、C(O)NHR49、C(O)N(R49)2、NHC(O)R49、NR49C(O)R49、NHSO2R49、NR49SO2R49、NHC(O)OR49、NR49C(O)OR49、SO2NH2、SO2NHR49、SO2N(R49)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR49、NHC(O)N(R49)2、NR49C(O)N(R49)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(OR44)、OP(O)(OR44)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R49为R50、R51、R52、烷基、链烯基或炔基；R50为未稠合的或与苯、杂芳烃或R50A稠合的苯基；R50A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；R51为未稠合的或与苯、杂芳烃或R51A稠合的杂芳基；R51A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；和R52为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R52A稠合；R52A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；其中由R45、R46、R47、和R49表示的部分独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I。