[发明专利]GABA-B受体调节剂

摘要

本发明涉及新的具有正变构GABA_B受体(GBR)调节剂作用的化合物，制备所述化合物的方法，以及它们任选与GABA_B受体激动剂组合，在抑制暂时性食管下端括约肌松弛、治疗胃食管反流疾病、以及治疗功能性胃肠障碍和肠易激惹综合征(IBS)中的应用。该化合物由通式(I)表示，其中R¹、R²、R³和R⁴如说明书所定义。例如，R¹可以是苯基，R²可以是二甲基氨基吡咯烷-1-基，R³可以是烷氧基，和R⁴可以是烷基、ai芳烷基、芳氧基烷基、芳氧基或杂环烷基。

主权项

1. 通式(I)的化合物:其中R1表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基，C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R1表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、SO2R7、卤素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R1中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；R2表示NR5R6；R3表示C1-C10烷氧基，任选被一个或多个C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R3表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R3表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基，硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R3表示氨基，任选被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C23-C10环烷基单或双取代；R4表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷氧基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、酮基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、COR10、腈、SO2NR8R9、SO2R11、NR8SO2R9、NR8C＝ONR9、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R4表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、SO2NR8R9、NR8SO2R9、CO2R10、SO3R7、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R4中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；R5表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R5表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R6表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R6表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R5和R6一起形成包括3至7个选自C、N和O的原子的环，其中所述环任选被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、CONR8R9、CO2R10、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R7各自独立地表示C1-C10烷基；R8各自独立地表示氢、C1-C10烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R9各自独立地表示氢、C1-C10烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R10各自独立地表示C1-C10烷基，任选被芳基或杂芳基取代，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R11表示C1-C10烷基，芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；其中烷基、烯基、炔基和环烷基可各自独立地具有一个或多个可替换为O、N或S的碳原子；其中没有一个O、N或S位于与任何其他O、N或S邻近的位置；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基可各自独立地具有一个或多个被氟代替的碳原子；以及其药学上和药理学上可接受的盐，式(I)化合物的对映异构体及其盐；以下除外:1H-咪唑-5-羧酸，1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-2-(1-哌啶)-，甲酯；和1H-咪唑-5-羧酸，1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-[[[(3-甲氧基丙基)氨基]羰基]氨基]-2-(1-哌啶)-，甲酯。