[发明专利]一种(4R－Cis)－6－羟甲基－2,2－二甲基－1,3－二氧六环－4－乙酸叔丁酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种(4R－Cis)－6－羟甲基－2，2－二甲基－1，3－二氧六环－4－乙酸叔丁酯的制备方法。其主要合成途径为：芳基甲醇与消旋的环氧氯丙烷反应生成1－(芳甲氧基)－3－氯－2－丙醇(I)，经过酶转酯化拆分生成手性(R)－(芳甲氧基)－3－氯－2－丙醇(II)；(S)－6－芳甲基－5－羟基－3－羰基－己酸叔丁酯(IV)在硼氢化钠作用下不对称还原得到(5S)－6－芳甲氧基－3，5－二羟基己酸叔丁酯(V)；(4R)－6－芳甲氧基－2，2－二甲基－1，3－二氧六环－4－乙酸叔丁酯(VI)，在酸作用下，不对称水解得到高对映体和非对映体过量的(4R－Cis)－6－芳甲氧基－2，2－二甲基－1，3－二氧六环－4－乙酸叔丁酯(VII)；最后(4R－Cis)－6－芳甲氧基－2，2－二甲基－1，3－二氧六环－4－乙酸叔丁酯(VII)脱苄即可。该方法反应条件温和，没有涉及低温操作，对设备要求低，原料成本低，适合大规模工业化生产。

主权项

1.一种(4R-Cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，方法的步骤如下：1)以消旋环氧氯丙烷为原料，在路易斯酸的催化下，与芳基甲醇反应得到消旋的1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，消旋环氧氯丙烷与芳基甲醇、路易斯酸的摩尔比为1∶0.2～10∶0.001～0.2，反应温度为50℃～100℃；或者以消旋3-芳甲氧基-1，2-环氧丙烷为原料，在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜极性溶剂中与氯化铵反应生成消旋的1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，环氧氯丙烷与芳基甲醇的摩尔比为1∶0.1～5，消旋3-芳甲氧基-1，2-环氧丙烷与氯化铵的摩尔比为1∶0.8～5，在反应温度40℃～100℃；2)在正己烷、异丙醚或乙腈溶剂中，加入消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇、乙酸乙烯酯和酶，在反应温度20℃～50℃下，搅拌反应0.5～300小时，制得(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇与乙酸乙烯酯的摩尔比为1∶0.5～20，酶的用量为每克酶催化反应0.1～1000mol消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇；3)(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇在烷基醇的水溶液中，与腈化钠反应得到(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈；反应温度20℃～80℃，烷基醇与水的体积比为1∶0.01～100，(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇与腈化钠的摩尔比为1∶0.9～10；或者(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的极性溶剂中与氰化钠反应生成(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈，反应温度40℃～100℃，(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇与腈化钠的摩尔比为1∶0.9～1∶10；4)(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈与三甲基氯硅烷反应得到羟基保护的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈，反应温度在-15～40℃；(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈与三甲基氯硅烷的摩尔比为1∶0.9～1∶2；然后，羟基保护的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈，在反应温度10～100℃，与用酸活化的锌，溴甲基叔丁烷反应，制得(S)-6-芳甲氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯，其中羟基保护的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈与锌的摩尔比为1∶1～10∶1～10；5)(S)-6-芳甲基-5-羟基-3-羰基-己酸叔丁酯在烷基醇或烷基醇的水溶液中与硼氢化钠反应2～10小时，得到(5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯。反应温度在-10℃～20℃，(S)-6-芳甲基-5-羟基-3-羰基-己酸叔丁酯与硼氢化钠的摩尔比为1∶0.5～3.0；6)(5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯，与二甲氧基丙烷反应2～24小时，生成(4R)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；反应温度0℃～50℃，(5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯与二甲氧基丙烷的摩尔比为1∶0.5～10；7)(4R)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯在有机溶剂中，0.2～3mol/L有机酸水溶液或无机酸水溶液，搅拌1～100小时，得到高对映体和非对映体过量的(4R-Cis)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，反应温度在0℃～50℃；有机溶剂与有机酸水溶液或无机酸水溶液的体积比为1∶0.1～5；8)高对映体和非对映体过量的(4R-Cis)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，在反应温度20℃～50℃，8atm～30atm压力下，Pb/C催化加氢，反应2～40小时，得到(4R-Cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。