[发明专利]E1活化酶抑制剂

摘要

本发明涉及式(I)的抑制E1活化酶的化合物，含有该化合物的药物组合物，和使用该化合物的方法。该化合物可用于治疗疾病，特别是细胞增殖性疾病，其包括癌症、炎性疾病和神经变性疾病；以及与感染相关的炎症和恶病质。

主权项

1.式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐，其中:星号位置描述的立体化学构型表示相对的立体化学；环A选自:其中，环A中的一个环氮原子任选被氧化；X是-C(R^f1)₂、-N(R^f2)-或-O-；Y是-O-、-S-或-C(R^m)(Rⁿ)-；R^a选自氢、氟代、-CN、-N₃、-OR⁵、-N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-NR⁴C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(O)R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-OC(O)R⁵、-OCO₂R⁶或C_1-4脂肪族或C_1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR^5x、-N(R^4x)(R^4y)、-CO₂R^5x或-C(O)N(R^4x)(R^4y)的一个或两个取代基取代；或者R^a和R^b一起形成＝O；或者R^a和R^c一起形成键；R^b选自氢、氟代、C_1-4脂肪族、和C_1-4氟代脂肪族；或者R^b和R^a一起形成＝O；或者R^b和R^d与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C_1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者R^b和R^e与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C_1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；R^c选自氢、氟代、-CN、-N₃、-OR⁵、-N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-NR⁴C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(O)R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-OC(O)R⁵、-OCO₂R⁶或C_1-4脂肪族或C_1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR^5x、-N(R^4x)(R^4y)、-CO₂R^5x或-C(O)N(R^4x)(R^4y)的一个或两个取代基取代；或者R^a和R^c一起形成键；或者R^c和R^d一起形成＝O；R^d选自氢、氟代、C_1-4脂肪族、和C_1-4氟代脂肪族；或者R^d和R^c一起形成＝O；或者R^d和R^b与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C_1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者R^d和R^e’与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C_1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；R^e是氢或C_1-4脂肪族；或者R^e和一个R^f与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环，其被任选地用独立选自氟代或C_1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者R^e和R^m与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C_1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者R^e和R^b与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C_1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；R^e’是氢或C_1-4脂肪族；或者R^e’和R^m与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C_1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者R^e’和R^d与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C_1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；每一R^f是独立地氢、氟代、C_1-4脂肪族、或C_1-4氟代脂肪族，条件是如果X是-O-或-NH-，那么R^f不是氟代；或者两个R^f一起形成＝O；或者两个R^f与它们连接的碳原子一起形成3-到6-元碳环；或者一个R^f和R^e与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环，其被任选地用独立选自氟代或C_1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个R^f和相邻的R^f1与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C_1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个R^f和一个R^f1一起形成双键；每一R^f1独立为氢或氟代；或者一个R^f1和相邻的R^f与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C_1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个R^f1和一个R^f一起形成双键；R^f2是氢、C_1-4脂肪族、和C_1-4氟代脂肪族；R^g是氢、卤代、-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-OR⁵、-SR⁶、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、-SO₂N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-R⁶、-NR⁴CO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-OCO₂R⁶、-OC(O)N(R⁴)₂、-C(O)R⁵、-CO₂R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(O)N(R⁴)-OR⁵、-C(O)N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-N(R⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)-OR⁵、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)-OR⁵、-C(R⁶)＝N-OR⁵、或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；每一R^h独立为氢、卤代、-CN-、-OR⁵、-N(R⁴)₂、-SR⁶或任选取代的C_1-4脂肪族基团；R^j是氢、-OR⁵、-SR⁶、-N(R⁴)₂或任选取代的脂肪族、芳基或杂芳基；R^k是氢、卤代、-OR⁵、-SR⁶、-N(R⁴)₂或任选取代的C_1-4脂肪族基团；R^m是氢、氟代、-N(R⁴)₂或任选取代的C_1-4脂肪族基团；或者R^m和Rⁿ一起形成＝O或＝C(R⁵)₂；或者R^m和R^e与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C_1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者R^m和R^e’与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C_1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；Rⁿ是氢、氟代或任选取代的C_1-4脂肪族基团；或者R^m和Rⁿ一起形成＝O或＝C(R⁵)₂；每一R⁴独立为氢或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；或者在同一氮原子上的两个R⁴和所述氮原子一起形成4-到8-元杂环基环，其除了所述氮原子还具有独立选自N、O和S的0-2环杂原子；R^4x是氢、C_1-4烷基、C_1-4氟烷基或C_6-10芳(C_1-4)烷基，所述芳基部分可被任选取代；R^4y是氢、C_1-4烷基、C_1-4氟烷基或C_6-10芳(C_1-4)烷基，所述芳基部分可被任选取代，或者任选取代的5-或6-元芳基、杂芳基或杂环基环；或者R^4x和R^4y与其连接的氮原子一起形成任选取代的4-到8-元杂环基环，其除了所述氮原子还具有独立选自N、O和S的0-2环杂原子；并且每一R⁵独立地为氢或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；每一R^5x独立为氢、C_1-4烷基、C_1-4氟烷基或者任选取代的C_6-10芳基或C_6-10芳(C_1-4)烷基；每一R⁶独立为任选地脂族族、芳基或杂芳基；和m是0、1、2或3，条件是当m为0时，Y是-C(R^m)(Rⁿ)-。