[发明专利]3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-取代的-2,3-二氢-1,2-苯并异唑-6-基)甲氧基]苯基]丙酸酯的制备方法和用于该方法的中间体

摘要

使用由以右通式表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物作为中间体的制备方法，其中R⁵是取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团；X表示卤原子，可以用作以高产率安全且容易地制备3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸的方法，该化合物可用作抗风湿剂。

主权项

1.由以下通式表示的苯基丙酸衍生物或其盐的制备方法：[通式15]其中R^2a表示烷氧基；R^3b表示环烷基；和R⁵表示取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团，包括：使由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐[通式9]其中R^2a和R^3b如上面所限定，与由以下通式表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物反应：[通式14]其中X表示卤原子；和R⁵如上面所限定；如下制备该二苯酮衍生物：在硫酸和水存在下用二氧化锰氧化由以下通式表示的甲基-2H-色烯-2-酮[通式1]而获得由以下通式表示的2-氧代-2H-色烯甲醛：[通式2]然后通过亚卤酸的盐将该化合物氧化而获得由以下通式表示的2-氧代-2H-色烯羧酸或其盐：[通式3]接着转化成其反应性衍生物，然后使该反应性衍生物与由以下通式表示的化合物反应：[通式4]其中R^3a和R^4a表示烷基，而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物：[通式5]其中R^3a和R^4a如上面所限定，然后使该二苯酮衍生物进行脱烷基化反应而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐：[通式6]然后使该二苯酮衍生物或其盐在碱存在下进行烷基化反应而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐：[通式7]其中R^3b如上面所限定，然后使该二苯酮衍生物或其盐在碱存在下进行开环反应而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐：[通式8]其中R^2a和R^3b如上面所限定，然后使该二苯酮衍生物或其盐进行还原反应；和该6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物是根据以下方法(1)或(2)中任一种制备的：(1)包括以下步骤的方法：用取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团保护6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-醇的2位而获得由以下通式表示的6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物：[通式10]其中R⁵如上面所限定，接着卤化；(2)包括以下步骤的方法：使由以下通式表示的(羟甲基)苯甲酸酯衍生物或其盐：[通式11]其中R⁶表示烷基，与羟胺或其盐反应而获得由以下通式表示的(羟甲基)苯氧肟酸衍生物或其盐：[通式12]然后使该(羟甲基)苯氧肟酸衍生物或其盐与亚硫酰卤反应，然后使所得的化合物或其盐在碱存在下进行分子内环化反应而获得由以下通式表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-醇或其盐：[通式13]其中X如上所述，然后用取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团保护该6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-醇衍生物的2位。