[发明专利]作为法呢基蛋白转移酶抑制剂的哌嗪衍生物

摘要

本发明公开了下式化合物，其中R¹³代表咪唑环；R¹⁴代表氨基甲酸酯、脲、酰胺或磺酰胺基团，且其余取代基如文中定义。还公开了一种治疗癌症的方法和使用公开的化合物来抑制法呢基蛋白转移酶的方法。

主权项

1.下式化合物或其药学上可接受的盐：其中：a、b、c和d中的一个代表N或N⁺O^-，其余a、b、c和d基团代表CR¹，其中独立选择各R¹；或a、b、c和d各自为CR¹，其中独立选择各R¹；碳原子5和6间的虚线代表任选的键；当C5和C6之间存在任选的键时，各A和B各自独立地选自：-R¹⁵、卤基、-OR¹⁶、-OCO₂R¹⁶和-OC(O)R¹⁵；当C5和C6之间不存在任选的键时，各A和B各自独立地选自：(a)H₂；(b)-(OR¹⁶)₂，其中独立选择各R¹⁶；(c)H和卤基；(d)二卤基，其中独立选择各卤基；(e)烷基和H；(f)(烷基)₂，其中独立选择各烷基；(g)-H和-OC(O)R¹⁵；(h)H和-OR¹⁵；(i)＝O；(j)芳基和H；(k)＝NOR¹⁵；和(l)-O-(CH₂)_p-O-，其中p为2、3或4；各R¹独立选自：(a)H；(b)卤基；(c)-CF₃；(d)-OR¹⁵；(e)-COR¹⁵；(f)-SR¹⁵；(g)-S(O)_tR¹⁶(其中t为0、1或2)；(h)-N(R¹⁵)₂；(i)-NO₂；(j)-OC(O)R¹⁵；(k)-CO₂R¹⁵；(l)-OCO₂R¹⁶；(m)-CN；(n)-NR¹⁵COOR¹⁶；(o)-SR¹⁶C(O)OR¹⁶；(p)-SR¹⁶N(R¹⁷)₂(前提条件是-SR¹⁶N(R¹⁷)₂中R¹⁶不为-CH₂-)，其中各R¹⁷独立选自H和-C(O)OR¹⁶；(q)苯并三唑-1-基氧基；(r)四唑-5-基硫基；(s)取代的四唑-5-基硫基；(t)炔基；(u)链烯基；和(v)烷基，所述烷基或链烯基被卤基、-OR¹⁵或-CO₂R¹⁵任选取代；各R³独立选自：(a)卤基；(b)-CF₃；(c)-OR¹⁵；(d)-COR¹⁵；(e)-SR¹⁵；(f)-S(O)_tR¹⁶(其中t为0、1或2)；(g)-N(R¹⁵)₂；(h)-NO₂；(i)-OC(O)R¹⁵；(j)-CO₂R¹⁵；(k)-OCO₂R¹⁶；(l)-CN；(m)-NR¹⁵COOR¹⁶；(n)-SR¹⁶C(O)OR¹⁶；(o)-SR¹⁶N(R¹⁷)₂(前提条件是-SR¹⁶N(R¹⁷)₂中R¹⁶不为-CH₂-)，其中各R¹⁷独立选自H和-C(O)OR¹⁶；(p)苯并三唑-1-基氧基；(q)四唑-5-基硫基；(r)取代的四唑-5-基硫基；(s)炔基；(t)链烯基；和(u)烷基，所述烷基或链烯基被卤基、-OR¹⁵或-CO₂R¹⁵任选取代；或两R³基团与其连接的碳原子一起形成饱和或不饱和C₅-C₇环；z为0、1、2或3；R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自：H、-CF₃、-COR¹⁵、烷基和芳基，其中所述烷基或芳基被以下基团任选取代：-OR¹⁵、-SR¹⁵、-S(O)_tR¹⁶、-NR¹⁵COOR¹⁶、-N(R¹⁵)₂、-NO₂、-COR¹⁵、-OCOR¹⁵、-OCO₂R¹⁶、-CO₂R¹⁵和OPO₃R¹⁵，或R⁵和R⁶一起代表＝O或＝S；R⁸选自：H、C₃-C₇烷基、芳基、芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、环烷基、环烷基烷基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基-、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基-、取代的环烷基、取代的环烷基烷基-；对于R⁸的取代基，所述取代基独立选自：烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、-N(R¹⁸)₂、-OR¹⁸、环烷基烷基-、卤基、CN、-C(O)N(R¹⁸)₂、-SO₂N(R¹⁸)₂和-CO₂R¹⁸；前提条件是-OR¹⁸和-N(R¹⁸)₂取代基不与同-C(O)NR⁸-部分的N连接的碳连接；R⁹和R¹⁰独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、环烷基或-CON(R¹⁸)₂(其中R¹⁸如上定义)；且可取代的R⁹和R¹⁰基团被一个或多个独立选自以下的取代基任选取代：烷基、环烷基、芳基烷基-或杂芳基烷基-；或R⁹和R¹⁰与其连接的碳原子一起形成C₃-C₆环烷基环；R¹¹和R¹²独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、环烷基、-CON(R¹⁸)₂-OR¹⁸或-N(R¹⁸)₂；其中R¹⁸如上定义；前提条件是-OR¹⁸和-N(R¹⁸)₂基团不与邻近氮原子的碳连接；且其中所述可取代的R¹¹和R¹²基团被一个或多个选自以下的取代基任选取代：烷基、环烷基、芳基烷基-或杂芳基烷基-；或R¹¹和R¹²与其连接的碳原子一起形成C₃-C₆环烷基环；或R¹¹和R¹²与其连接的碳原子一起形成部分R¹³选自：-OR⁴⁰(其中R⁴⁰为烷基)、-C(O)OR⁶⁰和咪唑基，其中所述咪唑基选自：和其中所述咪唑基环2.0被一个或两个取代基任选取代，所述咪唑环4.0被1-3个取代基任选取代，所述咪唑环4.1被一个取代基任选取代，其中用于所述咪唑基环2.0、4.0和4.1的所述任选的取代基与所述咪唑基环的碳原子连接，且所述任选的取代基独立选自：-NHC(O)R¹⁸、-C(R³⁴)₂OR³⁵、-OR¹⁸、-SR¹⁸、F、Cl、Br、烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基和-N(R¹⁸)₂(其中独立选择各R¹⁸)；Q代表芳基环、环烷基环或杂芳基环，所述Q被1-4个独立选自以下的取代基任选取代：卤基、烷基、芳基、-OR¹⁸、-N(R¹⁸)₂(其中独立选择各R¹⁸)、-OC(O)R¹⁸和-C(O)N(R¹⁸)₂(其中独立选择各R¹⁸)；R¹⁴选自：和R¹⁵选自：H、烷基、芳基和芳基烷基-；R¹⁶选自：烷基和芳基；各R¹⁸独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基-、杂芳基和环烷基；R¹⁹选自：(1)H；(2)烷基；(3)芳基；(4)芳基烷基-；(5)取代的芳基烷基-；(6)-C(芳基)₃和(7)环烷基；其中所述取代的芳基烷基-上的取代基选自：卤基和CN；R²⁰选自：H、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基-和杂环烷基，前提条件是当R¹⁴为基团5.0或8.0时R²⁰不为H；当R²⁰不为H时，则所述R²⁰基团被一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤基、烷基、芳基、-OC(O)R¹⁸、-OR¹⁸和-N(R¹⁸)₂，其中各R¹⁸基团相同或不同，前提条件是所述任选的取代基不与邻近氧或氮原子的碳原子连接；R²¹选自：H、烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基-或杂环烷基；当R²¹不为H时，则所述R²¹基团被一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤基、烷基、芳基、-OR¹⁸或-N(R¹⁸)₂，其中各R¹⁸基团相同或不同，前提条件是所述任选的取代基不与邻近氧或氮原子的碳原子连接；n为0-5；对于各n，各R³²和各R³³独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、环烷基、-CON(R¹⁸)₂、-OR¹⁸和-N(R¹⁸)₂；其中所述可取代的R³²和R³³基团被一个或多个选自以下的取代基任选取代：烷基、环烷基、芳基烷基-和杂芳基烷基-；或R³²和R³³与其连接的碳原子一起形成C₃-C₆环烷基环；各R³⁴独立选自：H和烷基，且R³⁴优选为H；R³⁵选自：H、-C(O)OR²⁰和-C(O)NHR²⁰；R³⁶选自：支链烷基、直链烷基、环烷基、杂环烷基和芳基；和R⁶⁰选自：H和烷基。