[发明专利]蛋白酪氨酸磷酸酶的噻二唑烷酮抑制剂

摘要

式(I)化合物是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)的抑制剂，因此可以用于治疗由PTPase活性介导的疾病。本发明化合物还可以用作其它酶的抑制剂，所述其它酶特征在于具有磷酸酪氨酸结合区例如SH2结构域。因此，式(I)化合物可以用于预防和/或治疗伴随肥胖的胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压及大血管和小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的疾病包括高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞瘤和癌例如脂肪肉瘤、血脂异常和以胰岛素抵抗为指征的其它病症。此外，本发明化合物可以用于治疗和/或预防癌症、骨质疏松症、肌肉骨骼疾病、神经退行性疾病和感染性疾病以及与炎症和免疫系统有关的疾病。

主权项

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是：i)-X；或ii)-Y-(CH₂)_n-(CR₈R₉)_p-(CH₂)_m-Z-X，其中：Y是氧或S(O)_q，其中q是零或是1或2的整数；或Y是-C≡C-或者-C＝C-；或Y是环丙基；或Y不存在；n和m相互独立地是零或1-8的整数；R₈和R₉相互独立地是氢、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氨基、烷氧基羰基、芳烷基、杂芳基、氨基甲酰基、芳基或烷基；或R₈和R₉组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；p是零或者选自1或2的整数；Z不存在；Z是-C(O)-O-；或Z是-C(O)-；或Z是-C(O)-NRα-亚烷基-或-C(O)-NRα-亚烷基-O-，其中Rα是H或低级烷基；或Z是-CO-NRα-(CH₂)_n’-(CR_8’R_9’)_p’-(CH₂)_m’-或-C(O)-NRα-(CH₂)_n’-(CR_8’R_9’)_p’-(CH₂)_m’-O-，其中p’是零或整数1，n’和m’相互独立地是零或1-8的整数，R_8’和R_9’相互独立地是氢或低级烷基，Rα是H或低级烷基；或Z是-NRα’-C(O)-或-NRα’-C(O)-O-，其中Rα’是H或低级烷基，或者Rα’和R₉组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或Z是-C(O)-NH-NH-C(O)-O-；或Z是-S(O)₂-或-S(O)-；或Z是-NRβ-S(O)₂-，其中Rβ是H、低级烷基，或Rβ和R₉组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或Z是-NH-S(O)₂-NH-C(O)-O-；或Z是-NRγ-C(O)-NRγ′-；其中Rγ′是H、烷基、芳基、杂环基或低级烷氧基，且Rγ是H、低级烷基，或Rγ和R₉组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或Rγ′和X组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；或Z是-NRτ-C(O)-NH-S(O)₂-，其中Rτ是H或低级烷基；X是氢、羟基、NH₂、卤素、烷氧基、烷硫基、烷基、-S(O)-OH、烷基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨基甲酰基、任选取代的氨基、氰基、三氟甲基、游离或酯化的羧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳烷基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、芳氧基、芳烷硫基或芳硫基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代的；R₁是氢、-C(O)R₄、-C(O)NR₅R₆或-C(O)OR₇，其中R₄和R₅相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1-4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；R₆和R₇相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1-4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；R₂和R₃相互独立地是氢、卤素、(C_1-3)烷基或(C_1-3)烷氧基；并且其中当X是芳基，且Y和Z不存在时，n+m+p>1或是0，当X是-O-芳基，且Y和Z不存在时，n+m+p不是0，或当X是-S-芳基，且Y和Z不存在时，n+m+p不是0，或当X是-CH₂-芳基，且Y和Z不存在时，n+m+p不是0，或当X是芳基，Z不存在且Y是-O-或Y是-S-时，n+m+p不是0，或其中Q不能是-CH₂-芳基、-S-芳基或-O-芳基。