[发明专利]AT1和ETA受体的新的双重作用受体拮抗剂(DARA)

摘要

本发明涉及化学式的新化合物，其中R1、R2、R3、以及R31如在本文中所规定。本发明还涉及其制备方法、以及新化合物与先前已知的制剂的组合。本发明还涉及上述化合物和组合在用于制备用于治疗不同种类的高血压、减轻不同种类的器官损伤、治疗或预防糖尿病肾病、治疗内皮素和血管紧张素介导的病症、以及治疗前列腺癌的药物中的应用。

主权项

1. 一种以下化学式的化合物，包括它们的药用盐、水合物、溶剂合物、阻转异构体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物以及前药形式，其中R3具有任何以下化学式其中R1选自其中R2各自独立地是氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基-C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，芳氧基，C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基，氰基，羟基，羟基-C1-C8烷基，硝基，-(CH2)WNR18R19，其中w是0、1、2、或3，而R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C8烷基，或可以一起形成可选地包含选自氧、硫或氮的一至两个杂原子的五元或六元饱和或不饱和环状结构，并且可以可选地被C1-C8烷基、羟基或氧基取代；R4是具有选自O、N以及S的一至三个杂原子的五元或六元单或双环环体系，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基以及吡啶并噻唑基，在适当的情况下，其每一种可以可选地被下述中的一种或多种取代：氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基、以及-COR32；R5和R6独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、-COOR13、-CO-NR18R19、氰基以-NR18R19，或R5和R6可以一起形成五元或六元环烷基、芳基环或具有选自O、N以及S的一至两个杂原子的杂芳基环状结构，其可以进一步被C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或羟基取代；其中R18和R19独立地选自氢、C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基，或可以一起形成可选地包含选自O、N以及S的一至两个杂原子的五元或六元饱和环状结构；R7和R8各自独立地是C1-C8烷基、羟基-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、羟基取代的C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、羟基取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基，或R7和R8一起形成环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或四氢吡喃基环，其可以可选地被一个或多个羟基基团取代；R9独立地是C1-C8烷基、羟基-C1-C8烷基、羟基取代的卤代-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基取代的C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、羟基取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、芳基羰基、羧基、C1-C8烷氧羰基、以及杂芳基-C1-C8烷基；R9a独立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羧基、C1-C8烷氧基以及-COOR13；R10是氢、C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、或芳基-C1-C8烷基；R11独立地是C1-C8-烷基、C1-C8烷氧基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基以及(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基；R12是氢、卤素、C1-C8烷基、-COOR17、C1-C8烷基-C1-C8硫代烷基、C1-C8烷氧基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、硝基、NHR24；R13独立地是氢、C1-C8烷基、芳基以及杂芳基；R14独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、NHCOR13以及NR18R19，其中R18、R19独立地选自氢、C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基，或可以一起可选地形成五元或六元饱和环状结构，所述环状结构可选地包含选自O、N以及S的一至两个杂原子；E是单键、-(CH2)-或-S-；R17是氢、可选地用芳基取代的C1-C4烷基；R21是(e)C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、或杂芳基-C1-C8烷基，(f)-(CH2)NR18R19，其中R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、杂芳基，或可以一起形成五元或六元饱和或不饱和环状结构，所述环状结构可选地包含有选自O、N以及S的一至两个杂原子，(g)芳基，或(h)杂芳基；R22是(a)-CO2R13、-CO2-C1-C8烷基、-CO-NR18R19，或(b)-(CH2)NR18R19，其中R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、杂芳基，或可以一起形成五元或六元饱和或不饱和环状结构，所述环状结构可选地包含有选自O、N以及S的一至两个杂原子；R23是(a)氢、C1-C8烷基、芳基、C1-C8烷氧基、卤素、杂芳基、杂芳基-C1-C8烷基、C3-C6环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、-CH2COOR13、-CH2CONHR13、或三氟甲基，其中任何芳基和杂芳基残基可选地被氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、-NHSO2-R13、-SO2NHR13、-COOR13、-CONHR13取代，或(b)-(CH2)NR18R19，其中R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、杂芳基，或可以一起形成五元或六元饱和或不饱和环状结构，所述环状结构可选地包含选自氧、硫以及氮的一至两个杂原子，芳基和杂芳基可选地被氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、-NHSO2-R14、-SO2NHR24、COOH、-COOR17、或-CONHR14取代；R24是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、以及三氟甲基，其中任何芳基和杂芳基残基可选地被卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、-NHSO2-R13、-SO2NHR13、COOR13、-CONHR13、-(CH2)NR18R19单或双取代，其中R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基，或可以一起形成五元或六元饱和或不饱和环状结构，所述环状结构可选地具有选自O、N以及S的一至两个杂原子；R25独立地是C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)-C1-C8烷基；R27是H、芳基、杂芳基、C1-C8烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-芳基、S-杂芳基或NR18R19，其中R18和R19独立地选自H、C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基，或可以一起形成可选地包含选自O、N以及S的一至两个杂原子的五元或六元饱和环状结构，其中芳基和杂芳基残基可选地被卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基单或双取代；R28和R28a各自独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、羟基-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8烷基-C1-C8硫代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基，或R28和R28a与它们结合的碳原子一起形成C3-C8环烷基环；R29是(d)-(CH2)w-COOR17，(e)-(CH2)w-(C＝O)NR18R19，其中R18和R19独立地选自H、C1-C8烷基、芳基、杂芳基，或R18和R19可以一起形成五元或六元饱和环状结构，所述环状结构包含选自O、N以及S的一个或两个杂原子，其中芳基或杂芳基残基可以被卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、以及三氟甲基单或双取代，或(f)-(CH2)w-CH2-OH，其中w是0、1或2；R30和R30a各自独立地是氢、C1-C8烷氧基，或一起形成羰基；R31各自独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、氰基、羟基、羟基-C1-C8烷基、C2-C8炔基以及卤代-C1-C8烷基；R32是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基以及杂芳基；以及R33是C1-C8烷氧羰基。