[发明专利]喹啉衍生物

摘要

本发明涉及式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中各X¹、p、R¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶具有本说明中前述的任何意义；它们的制备方法、含有它们的药用组合物及其在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物方面的用途。

主权项

1.一种式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐其中X¹是O或N(R⁷)，其中R⁷是氢或(1-8C)烷基；p是0、1、2或3；各R¹基团，可相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或选自下式的基团：Q¹-X²-其中X²选自O、S、SO、SO₂、N(R⁸)、CO、CON(R⁸)、N(R⁸)CO、OC(R⁸)₂和N(R⁸)C(R⁸)₂，其中各R⁸是氢或(1-8C)烷基，和Q¹是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R¹取代基中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个可相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：-X³-R⁹其中X³是直接键或选自O和N(R¹⁰)，其中R¹⁰是氢或(1-8C)烷基，和R⁹是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚硫酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：-X⁴-Q²其中X⁴是直接键或选自O、CO和N(R¹¹)，其中R¹¹是氢或(1-8C)烷基，和Q²是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，它任选带有1或2个可相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，和其中R¹上取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选带(1-3C)亚烷基二氧基，和其中R¹取代基中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基，和其中R¹取代基中的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一或多个卤代基或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，和其中R¹取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链中的选自以下的基团间隔：O、S、SO、SO₂、N(R¹²)、CO、CH(OR¹²)、CON(R¹²)、N(R¹²)CO、N(R¹²)CON(R¹²)、SO₂N(R¹²)、N(R¹²)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R¹²是氢或(1-8C)烷基，或者，当插入的基团是N(R¹²)时，R¹²也可为(2-6C)烷酰基；q是0、1或2；各R²基团，可相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羧基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基；R³是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基；R⁴是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基；或R³和R⁴与它们所连的碳原子一起形成(3-8C)环烷基；R⁵是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基或下式的基团：-X⁵-R¹³其中X⁵是直接键或选自O和N(R¹⁴)，其中R¹⁴是氢或(1-8C)烷基，和R¹³是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基或氰基-(1-6C)烷基；环A是6-元单环或10-元双环的芳环或带有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元单环或9-或10-元双环的杂芳环；r是0、1、2或3；和各R⁶基团，可相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：-X⁶-R¹⁵其中X⁶是直接键或选自O和N(R¹⁶)，其中R¹⁶是氢或(1-8C)烷基，和R¹⁵是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚硫酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺酰-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：-X⁷-Q³其中X⁷是直接键或选自O、S、SO、SO₂、N(R¹⁷)、CO、CH(OR¹⁷)、CON(R¹⁷)、N(R¹⁷)CO、N(R¹⁷)CON(R¹⁷)、SO₂N(R¹⁷)、N(R¹⁷)SO₂、C(R¹⁷)₂O、C(R¹⁷)₂S和C(R¹⁷)₂N(R¹⁷)，其中各R¹⁷是氢或(1-8C)烷基，和Q³是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或两个R⁶基团一起形成跨越环A上的相邻环位的选自以下的二价基团：OC(R¹⁸)₂O、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂O、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂OC(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹8)₂C(R¹⁸)₂、OC(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂、CO.N(R¹⁸)C(R¹⁸)₂、N(R¹⁸)CO.C(R¹⁸)₂、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂CO、CO.N(R¹⁸)CO、N(R¹⁹)N(R¹⁸)CO、N(R¹⁸)CO.N(R¹⁸)、O.CO.N(R¹⁸)、O.CO.C(R¹⁸)₂和CO.OC(R¹⁸)₂，其中各R¹⁸是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基，和其中R¹⁹是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基或(2-6C)烷酰基，和其中R⁶基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个可相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：-X⁸-R²⁰其中X⁸是直接键或选自O和N(R²¹)，其中R²¹是氢或(1-8C)烷基，和R²⁰是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚硫酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：-X⁹-Q⁴其中X⁹是直接键或选自O、CO和N(R²²)，其中R²²是氢或(1-8C)烷基，和Q⁴是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，它任选带有1或2个可相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，和其中R⁶基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选带有(1-3C)亚烷基二氧基，和其中R⁶基团中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基，和其中R⁶基团中的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一或多个卤代基或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，和其中R⁶基团中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链中的选自以下的基团间隔：O、S、SO、SO₂、N(R²³)、N(R²³)CO、CON(R²³)、N(R²³)CON(R²³)、CO、CH(OR²³)、N(R²³)SO₂、SO₂N(R²³)、CH＝CH和C≡C，其中R²³是氢或(1-8C)烷基，或者，当插入的基团是N(R²³)时，R²³也可为(2-6C)烷酰基；前提是排除化合物N-(5-氯代吡啶-2-基)-2-[4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺。