[发明专利]制备4-卤化喹啉中间体的方法

摘要

本发明针对制备式(I)化合物的方法，所述方法包含在超过约75℃的温度下，使式(II)化合物与式POX₃试剂和硅胶反应的步骤，且其中X、PG、A、G、R₁和R₄处的取代陈述于说明书中。

主权项

1.一种制备式(I)化合物或其盐的方法：所述方法包含在硅胶存在下在超过约75℃的温度下，使式(II)化合物：与式POX₃试剂反应的步骤，其中：X为卤基；PG为选自由以下各基组成的群组的保护基：酰基、CH₃OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、Troc、Phenoc、N-苯甲酰基、Teoc；A为O、NR或S；R为H、烷基、烯基或炔基；或基团PG-NR-为经保护氨基，其为通过去除连接于酰亚胺(imide)氮原子上的氢原子而衍生的环酰亚胺基团形式；且G、R₁和R₄各自独立地为氢、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有2-6个碳原子的烯氧基、具有2-6个碳原子的炔氧基、羟基甲基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷酰氧基、具有3-8个碳原子的烯酰氧基、具有3-8个碳原子的炔酰氧基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫基苯氧基、苯甲基、氨基、羟基氨基、具有1-4个碳原子的烷氧基氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、具有4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、具有6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、R₇-(C(R₆)₂)_g-Y-、R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_k-Y-或Het-(C(R₆)₂)_qW(C(R₆)₂-Y-；或R₁和R₄如以上所定义且G为R₂-NH-；或R₄和G可合起来成为二价基团-O-C(R₆)₂-O；Y为选自由——(CH₂)_a——、——O——和组成的群组的二价基团；R₇为-NR₆R₆、-OR₆、-J、-N(R₆)₃⁺或-NR₆(OR₆)；M为>NR₆、-O-、>N-(C(R₆)₂)pNR₆R₆或>N-(C(R₆)₂)_p-OR₆；W为>NR₆、-O-或为键；Het选自由以下各基组成的群组：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和其中Het视情况在碳或氮上经R₆单取代或二取代，视情况在碳上经羟基、-N(R₆)₂或-OR₆单取代或二取代，视情况在碳上经单价基团-(C(R₆)₂)_sOR₆或-(C(R₆)₂)_sN(R₆)₂单取代或二取代，和视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-O(C(R₆)₂)_sO-单取代或二取代；R₆为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有3-6个碳原子的环烷基、具有2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基或视情况经一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、具有1-3个碳原子的烷基氨基、具有2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫基苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基或具有1-6个碳原子的烷基；其中限制条件为所述烯基或炔基部分经由饱和碳原子与氮或氧原子结合；R₂选自由以下各基组成的群组：和R₃独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羧基、具有1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2-7个碳原子的烷羰基、R₇-(C(R₆)₂)_s-、R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_r-、R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_r-或Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_r-；R₅独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羧基、具有1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2-7个碳原子的烷羰基、R₇-(C(R₆)₂)_s-、R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_r-、R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_r-或Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_r-；R₈和R₉各自独立地为-(C(R₆)₂)_rNR₆R₆或-(C(R₆)₂)_rOR₆；J独立地为氢、氯、氟或溴；Q为具有1-6个碳原子的烷基或氢；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n为0-1；m为0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4且v＝0-4；其中u+v的和为2-4；x＝0-3；y＝0-1；z＝0-3；其中“酰基”在PG的定义中被定义为C₂-C₇烷酰基或C₂-C₇全氟烷酰基。