[发明专利]κ阿片样受体肽的N-氧化物

摘要

本发明涉及表现出与μ阿片样受体相比而言对κ阿片样受体(KOR)的高选择性并表现出很少或者没有CYP3A4抑制活性的某些肽，所述肽包括四个D-异构体氨基酸残基的四肽，所述四肽具有作为N-氧化物取代酰胺的C-端，例如H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-吡啶甲基-N-氧化物。一个优选的化合物是H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-吡啶甲基-N-氧化物，其对KOR的亲和力至少是其对μ阿片样受体的亲和力的1000倍，并且对CYP3A4具有大于约10微摩尔的IC₅₀。

主权项

1. 一种化合物，包括一种合成肽酰胺的代谢物，其中，(i)所述代谢物可以由向哺乳动物施用所述肽酰胺而形成，(ii)所述化合物对κ阿片样受体具有的亲和力至少是所述化合物对μ阿片样受体的亲和力的1,000倍，(iii)所述化合物表现出很少或不表现出细胞色素P450酶抑制活性，以及(iv)所述肽酰胺具有下式：H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q其中，Xaa1选自由下列物质组成的组：其中的苯基任选被NO2、F、Cl或者CH3取代的D-Phe，其中的氨基酸α碳被甲基取代的D-Phe，D-Tyr，D-Tic，D-Acp，D-2-Thi，或D-3-Thi；Xaa2选自由下列物质组成的组：其中的苯基任选被NO2、F、Cl、3，4二氯或者CH3取代的D-Phe，D-1Nal，D-2Nal，D-Tyr，或D-Trp；Xaa3选自由下列物质组成的组：D-Nle，D-Leu，其中的氨基酸α碳被甲基取代的D-Leu，D-Hle，D-Met，D-Val，D-Phe，或D-Acp；Xaa4选自由下列物质组成的组：D-Arg，D-Har，D-nArg，D-Lys，D-Lys(Ipr)，D-Arg(Et2)，D-Har(Et2)，D-Amf(G)，D-Dbu，D-Orn，其中的氨基酸α碳被甲基取代的D-Orn，或D-Orn(Ipr)，而G是H或脒基；以及Q是NR1R2、哌啶基、4-羟基哌啶基、4-氧-哌啶基、哌嗪基、4-单取代或4，4-二取代的哌嗪基或者δ-鸟氨酸基，而R1是具有取代基的苄基、2-噻唑基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基或者4-吡啶甲基，R2是H或低级烷基。