[发明专利]三取代的1,2,4-三唑

摘要

本发明涉及式(I)的3-苯胺-5-芳基衍生物及其类似物或药学上可接受的盐类，其制备方法，含它们的医药组合物及其在医疗中的用途。本发明特别地涉及烟碱乙酰胆碱受体的正性变构调节剂，此正性变构调节剂有能力增加烟碱受体激动剂的功效。

主权项

1.一种式(I)的化合物包括其所有立体化学异构体形式，其中Z是C_1-6烷基或被一个或多个独立地选自羟基、氰基、C_1-6烷基-O-、R¹R²N-C(＝O)-、R⁷-O-C(＝O)-NR⁸-、R¹⁰-O-C(＝O)-、R³-C(＝O)-NR⁴-、HO-N-C(＝NH)-、卤素、氧代、多卤代C_1-6烷基和Het的取代基取代的C_1-6烷基；Q是苯基、吡啶基、二氢吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基或哒嗪基，其中各基团任选被一个、二个或三个各自独立地选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-O-、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基-O-C(＝O)-、HO-C(＝O)-C_1-6烷基-、Het、多卤代C_1-6烷基、HO-C_1-6烷基-、多卤代C_1-6烷基-O-、氨基、氨基-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-S(＝O)₂-、单或二(C_1-6烷基)氨基、甲酰基氨基、C_1-6烷基-C(＝O)-NR¹¹-和R¹²R¹³N-C(＝O)-的取代基取代；L是任选被一个或可能时二个或更多个各自独立地选自卤素、C_1-6烷基-O-、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基-O-C(＝O)-、多卤代C_1-6烷基和多卤代C_1-6烷基-O-的取代基取代的C_1-6烷基；或者是C_3-6环烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、嘧啶唑基、哒嗪基、四氢吡喃基、咪唑并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、2，3-二氢吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并二噁烷基、二氢呋喃并吡啶基、7-氮杂二氢吲哚基和3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基；其中各上述基团任选被一个或二个或更多个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-O-、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基-O-C(＝O)-、HO-C(＝O)-C_1-6烷基-、Het¹、多卤代C_1-6烷基、HO-C_1-6烷基-、多卤代C_1-6烷基-O-、氨基、氨基C_1-6烷基-、C_1-6烷基-S(＝O)₂-、单或二(C_1-6烷基)氨基、甲酰基氨基、C_1-6烷基-C(＝O)-NR¹⁴-、R¹⁵R¹⁶N-C(＝O)-、吗啉基、CH₃O-C_1-6烷基NH-、HO-C_1-6烷基-NH-、苄氧基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-NH-、C_3-6环烷基-C_1-6烷基-NH-、多卤代C_1-6烷基-C(＝O)-NR¹⁴-、C_1-6烷基C(＝O)-、和C_1-6烷基-O-C_1-6烷基-；R¹和R²各自独立地代表氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-4烷基-O-C_1-6烷基、Het²、HO-C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、由C_1-4烷基取代的C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-6烷基、二甲氨基-C_1-4烷基或2-羟基环戊-1-基；或R¹和R²与和其连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和吡唑烷基的杂环基；其中所述杂环基任选被1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基和C_1-6烷基的取代基取代；R³代表氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、Het³或被一个或多个选自羟基、氰基、C_1-4烷基-O-和Het⁴的取代基取代的C_1-6烷基；R⁴和R⁸各自独立地代表氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基和C_1-4烷基-O-的取代基取代；R⁶代表氢、C_1-6烷基，或在Q代表苯基时，R⁶也可以是连接至所述苯环的C_2-6烷二基而与和其连接的氮原子和所述苯环一起形成含9至10个环原子的稠合二环系统例如二氢吲哚基或四氢喹啉基，各自任选由三氟甲基取代；R⁷和R¹⁰各自独立地代表氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基、C_1-4烷基-O-、Het⁴和NH₂-C(CH₃)＝N-的取代基取代；R¹¹和R¹⁴各自独立地代表氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基和C_1-4烷基-O-的取代基取代；R¹²和R¹³各自独立地代表氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基或C_1-4烷基-O-的取代基取代；或R¹²和R¹³与和其连接的氮原子一起可形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和吡唑烷基的杂环基；其中所述杂环基任选被1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6烷基或多卤代C_1-6烷基的取代基取代；R¹⁵和R¹⁶各自独立地代表氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基和C_1-4烷基-O-的取代基取代；或R¹⁵和R¹⁶与和其连接的氮原子一起可形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或吡唑烷基的杂环基；其中所述杂环基任选被1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6烷基和多卤代C_1-6烷基的取代基取代；Het和Het¹各自独立地代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基；其中各基团任选由1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6烷基和多卤代C_1-6烷基；Het²代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、硫代吗啉基、吡唑基或四氢呋喃基；其中各基团任选由1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6烷基和多卤代C_1-6烷基；Het³代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基；其中各基团任选由1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6烷基和多卤代C_1-6烷基；Het⁴代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基；其中各基团任选由1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或C_1-6烷基；其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、溶剂化物或季胺；条件是所述化合物不是N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。