[发明专利]作为病毒复制抑制剂的4-氨基-4-氧代丁酰基肽

摘要

本发明提供了式(I)的4-氨基-4-氧代丁酰基肽化合物及其可药用盐和水合物。变量R1-R9、R16、R18、R19、n、M和Z如本文中定义。式(I)的某些化合物可用作抗病毒剂。本文公开的某些4-氨基-4-氧代丁酰基肽化合物是病毒复制(特别是丙型肝炎病毒复制)的强和/或选择性的抑制剂。本发明还提供含有一种或多种4-氨基-4-氧代丁酰基肽化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。这些药物组合物可含有4-氨基-4-氧代丁酰基肽化合物作为唯一活性剂或者可含有含4-氨基-4-氧代丁酰基肽的肽化合物与一种或多种其它药学活性剂的组合。本发明还提供治疗哺乳动物中病毒感染(包括丙型肝炎感染)的方法。

主权项

1.下式的化合物或者其可药用盐，其中代表共价双键或单键，并且基团含有0或1个双键；R₁是-NR₁₀R₁₁、-(C＝O)NR₁₀R₁₁、-(C＝S)NR₁₀R₁₁、-(C＝O)R₁₂、-SO₂R₁₂、-(C＝O)OR₁₂、-O(C＝O)R₁₂、-OR₁₂或-N(C＝O)R₁₂，或者R₂是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、杂环烷基、(芳基)C₀-C₄烷基，或R₁和R₂一起形成含有0或1个额外N、S或O原子的任选取代的5元至7元杂环，或者与任选取代的5元至7元碳环或杂环稠合的含有0或1个额外N、S或O原子的任选取代的5元至7元杂环；R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈各自独立地为(a)氢、卤素或氨基，或者(b)C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烯基)C₀-C₄烷基、(杂环烷基)C₀-C₄烷基、C₂-C₆烷酰基、或者单-或二-C₁-C₆烷基氨基，其中每个是任选取代的；或者R₃和R₄可以连接形成任选取代的3元至7元环烷基环或者含有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的任选取代的3元至7元杂环烷基环；R₅和R₆可以连接形成任选取代的3元至7元环烷基环或者含有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的任选取代的3元至7元杂环烷基环；R₇和R₈可以连接形成任选取代的3元至7元环烷基环或者含有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的任选取代的3元至7元杂环烷基环；或者R₅是C₇-C₁₁饱和或不饱和烃链，其(i)共价键合到R₇，其中R₇是亚甲基，或者R₅是C₇-C₁₁饱和或不饱和烃链，其(ii)共价键合到R₇和R₈连接成3元至7元任选取代的环烷基环所形成的任选取代的环烷基；以及R₆是氢、C₁-C₆烷基或(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基；T是通过其碳原子相连的四唑基，或T是下式的基团R₉是羟基、氨基、-COOH、-NR₁₀R₁₁、-OR₁₂、-SR₁₂、-NR₁₀(S＝O)R₁₁、-NR₁₀SO₂R₁₁、-NR₁₀SONR₁₁R₁₂、-NR₁₀SO₂NR₁₁R₁₂、-(C＝O)OR₁₀、-NR₁₀(C＝O)OR₁₁或-CONR₁₀R₁₁，或者R₉是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆烷酰基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烯基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)CH₂SO₂-、(C₃-C₇环烷基)CH₂SO₂NR₁₀-、(杂环烷基)C₀-C₄烷基、(芳基)C₀-C₂烷基、或(5元至10元杂芳基)C₀-C₂烷基，其中每个是任选取代的，或者R₉是下式的膦酸酯其中p是0、1或2；R₉是R_XXC₀-C₄烷基-，其中X是-(C＝O)NH-、-NH(C＝O)-并且R_X是芳基或杂芳基，或者R₉是-CH(R_Y)(C₃-C₇环烷基)、-SO₂CH(R_Y)(C₃-C₇环烷基)或-NR₁₀SO₂CH(R_Y)(C₃-C₇环烷基)，其中R_Y是卤素或者R_Y是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷酰基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基、(C₄-C₇环烯基)C₀-C₄烷基、(芳基)C₀-C₄烷基、(芳基)C₀-C₄烷氧基、(杂环烷基)C₀-C₂烷基或(5元至10元杂芳基)C₀-C₄烷基，其中每个是任选取代的；R₁₀、R₁₁和R₁₂在每次出现时分别独立地是氢，或C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(芳基)C₀-C₂烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₃-C₇环烯基)C₀-C₂烷基、(杂环烷基)C₀-C₂烷基或(5元至10元杂芳基)C₀-C₂烷基，其中每个是任选取代的；R₁₃是氢或C₁-C₂烷基；R₁₄和R₁₅分别独立地是氢、羟基或C₁-C₂烷基；n是0、1或2；M是氢、卤素、羟基、C₁-C₂烷基或C₁-C₂烷氧基；Y不存在或者是CR₁₈R₁₉、NR₂₀、S、O、-O(C＝O)(NR₂₀)-、NH(C＝O)(NR₂₀)-、NH(S＝O)(NR₂₀)-或-O(C＝O)-；或者Y与J、L或M一起形成环；J是CH₂或J与Y一起形成3元至7元碳环或杂环，所述环被0或1或更多个独立选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；当J与Y一起形成环时，Z可以不存在；L是CH₂或L与Y一起形成3元至7元碳环或杂环，所述环被0或1或更多个独立选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；当L与Y一起形成环时，Z可以不存在；Z是(单-或双环芳基)C₀-C₂烷基或者(单-或双环杂芳基)C₀-C₂烷基，其中每个Z被0或1或更多个独立选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH₂、-COOH、-SO₂NR₁₁R₁₂、-(C＝O)NR₁₁R₁₂、-NR₁₁(C＝O)R₁₂、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烷酰基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、单-和二-C₁-C₄烷氨基、C₁-C₄烷基酯、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基，以及0或1个(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(苯基)C₀-C₂烷基、(苯基)C₀-C₂烷氧基、(5元或6元杂芳基)C₀-C₂烷基、(5元或6元杂芳基)C₀-C₂烷氧基、萘基、茚满基、(5元或6元杂环烷基)C₀-C₂烷基、或者9元或10元双环杂芳基，其中每个被独立选自如下的0、1或2个取代基所取代：(c)卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH₂、CH₃(C＝O)NH-、＝NOH、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄羟基烷基、单-和二-C₁-C₄烷氨基、-NR₈SO₂R₁₁、-C(O)OR₁₁、-NR₈COR₁₁、-NR₈C(O)OR₁₁、三氟甲基和三氟甲氧基，以及(d)苯基和5元或6元杂芳基，其中每个被卤素、羟基、C₁-C₄烷基和C₁-C₂烷氧基中的0、1或更多个所取代；R₁₆代表0至4个独立选自卤素、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的取代基；R₁₈和R₁₉独立地是氢、羟基、卤素、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤代烷基或C₁-C₂卤代烷氧基；和R₂₀是氢、C₁-C₂烷基、C₁-C₂卤代烷基或C₁-C₂卤代烷氧基。