[发明专利]7-元环化合物、其制备方法和药物用途

摘要

式(I)表示的7-元杂环化合物、其盐或它们任一的溶剂合物。它们具有类胰凝乳蛋白酶抑制活性并适用作药物用于预防或治疗类胰凝乳蛋白酶参与其中的各种疾病。还提供了药物组合物，它包含式(I)的化合物、其药理学上可接受的盐或它们任一的溶剂合物并适用于治疗或预防类胰凝乳蛋白酶参与其中的疾病。

主权项

1.具有式(I)的化合物或其盐，或它们的溶剂合物：其中，Ar表示(1)C₆至C₁₄芳族烃基、(2)除了碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团，或(3)由以上芳族杂环基团和C₆至C₁₄芳族烃环缩合形成的二环或三环芳族基团，其中，以上Ar的基团(1)至(3)可任选被任意1至5个选自以下组的基团取代：(i)卤素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)可任选被1至3个卤素原子取代的C₁至C₆烷基、(v)可任选被1至3个卤素原子取代的C₂至C₆烯基、(vi)可任选被1至3个卤素原子取代的C₂至C₆炔基、(vii)C₃至C₆环烷基、(viii)羟基、(ix)可任选被1至3个选自卤素原子、一-或二-C₁至C₆烷基氨基、C₁至C₆烷氧基、一-或二-C₁至C₆烷基氨甲酰基、一-或二-C₇至C₁₆芳烷基氨甲酰基、一-或二-C₁至C₁₀杂芳基-C₁至C₆烷基氨甲酰基、羧基和C₁至C₆烷氧羰基的基团取代的C₁至C₆烷氧基、(x)C₁至C₅亚烷基二氧基、(xi)可任选被1至3个选自卤素原子、一-或二-C₁至C₆烷基氨基、C₁至C₆烷氧基、一-或二-C₁至C₆烷基氨甲酰基、一-或二-C₇至C₁₆芳烷基氨甲酰基、一-或二-C₁至C₁₀杂芳基-C₁至C₆烷基氨甲酰基、羧基和C₁至C₆烷氧基-羰基的基团取代的C₁至C₆烷硫基，(xii)氨基、(xiii)一-C₁至C₆烷基氨基、(xiv)二-C₁至C₆烷基氨基、(xv)5-至6-元环氨基、(xvi)C₁至C₆烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C₁至C₆烷氧羰基、(xix)氨甲酰基、(xx)氨基硫羰基、(xxi)一-C₁至C₆烷基氨甲酰基、(xxii)二-C₁至C₆烷基氨甲酰基、(xxiii)5-至6-元环氨基羰基、(xxiv)磺基、(xxv)C₁至C₆烷基磺酰基、(xxvi)C₁至C₆烷氧羰基氨基、(xxvii)C₁至C₆烷基羰基氨基、(xxviii)一-或二-C₁至C₆烷基氨基羰基氨基、(xxix)氨基磺酰基和(xxx)一-或二-C₁至C₆烷基氨基磺酰基，W表示(1)氢原子、(2)C₆至C₁₄芳族烃基、(3)除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团，(4)由以上芳族杂环基团和C₆至C₁₄芳族烃环缩合形成的二环或三环芳族基团，和(5)C₁至C₆烷基，或(6)可任选被1至3个选自氧代和苯基的基团取代的5-至7-元杂环烷基，其中，以上W的基团(2)至(4)中的每一个可任选被1至5个选自以下组的基团取代：(i)卤素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)可任选被卤素原子、氨基、C₁至C₆烷氧羰基、C₁至C₆烷氧羰基氨基和羧基取代的C₁至C₆烷基、(v)可任选被1至3个卤素原子取代的C₂至C₆烯基、(vi)可任选被1至3个卤素原子取代的C₂至C₆炔基、(vii)C₃至C₆环烷基、(viii)羟基、(ix)可任选被1至3个选自卤素原子、羟基、C₁至C₆烷氧基、氨基和一-或二-C₁至C₆烷基氨基的基团取代的C₁至C₆烷氧基、(x)C₁至C₅亚烷基二氧基、(xi)可任选被1至3个选自卤素原子、羟基、C₁至C₆烷氧基、氨基和一-或二-C₁至C₆烷基氨基的基团取代的C₁至C₆烷硫基、(xii)氨基、(xiii)一-C₁至C₆烷基氨基、(xiv)二-C₁至C₆烷基氨基、(xv)5-至6-元环氨基、(xvi)C₁至C₆烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)可任选被卤素原子取代的C₁至C₆烷氧羰基、(xix)可任选被卤素原子取代的C₇至C₁₆芳烷氧羰基、(xx)氨甲酰基、(xxi)可任选被1至3个选自卤素原子、羟基、羧基、C₁至C₆烷氧基、氨基和一-或二-C₁至C₆烷基氨基的基团取代的一-C₁至C₆烷基氨甲酰基、(xxii)可任选被羟基取代的二-C₁至C₆烷基氨甲酰基、(xxiii)可任选被C₁至C₆烷氧羰基取代的5-至6-元环氨基羰基、(xxiv)C₆至C₁₀芳基氨甲酰基、(xxv)C₁至C₁₀杂芳基氨甲酰基、(xxvi)C₇至C₁₆芳烷基氨甲酰基、(xxvii)C₁至C₁₀杂芳基-C₁至C₆烷基氨甲酰基、(xxviii)N-C₁至C₆烷基-N-C₆至C₁₂芳基氨甲酰基、(xxix)C₃至C₆环烷基氨甲酰基、(xxx)磺基、(xxxi)C₁至C₆烷基磺酰基、(xxxii)C₁至C₆烷基磺酰氨基、(xxxiii)可任选被C₁至C₆烷基取代的C₆至C₁₂芳基磺酰氨基、(xxxiv)C₁至C₁₀杂芳基磺酰氨基、(xxxv)C₁至C₆烷氧羰基氨基、(xxxvi)C₁至C₆烷基羰基氨基、(xxxvii)一-或二-C₁至C₆烷基氨基羰基氨基、(xxxviii)C₆至C₁₂芳基、(xxxix)C₁至C₁₀杂芳基、(xl)C₆至C₁₀芳氧基、(xli)C₁至C₁₀杂芳氧基、(xlii)C₇至C₁₆芳烷氧基、(xliii)C₁至C₁₀杂芳基-C₁至C₆烷氧基、(xliv)氨基磺酰基、(xlv)一-或二-C₁至C₆烷基氨基磺酰基、(xlvi)C₇至C₁₆芳烷氧基氨甲酰基和(xlvii)C₁至C₁₀杂芳基-C₁至C₆烷氧基氨甲酰基，x表示(1)键，(2)线性或有分支的C₁至C₆亚烷基、(3)氧原子、(4)NR¹³，其中R¹³表示氢原子或C₁至C₆烷基，或(5)-S(O)_m-，其中m表示0到2的整数，Y表示(1)-S(O)_n-，其中n表示1或2的整数，(2)-S(O)_nNH-，其中n表示1或2的整数，(3)-C(＝O)-，(4)-C(＝O)NH-，或(5)-C(＝O)NR¹⁴-，其中R¹⁴表示C₁至C₆烷基，Z表示(1)键，或(2)CR⁷R⁸，其中，R⁷和R⁸独立地是，(A)氢原子，(B)可任选被1至5个选自(i)羧基、(ii)C₁至C₆烷氧羰基、(iii)苯基、(iv)羟基、(v)C₁至C₆烷氧基和(vi)卤素原子的基团取代的C₁至C₆烷基，(C)C₆至C₁₂芳基或C₁至C₁₀杂芳基，其可任选被1至5个选自(i)卤素原子和(ii)可任选被1至3个卤素原子取代的烷基的基团取代，(D)可任选被1至5个选自(i)卤素原子和(ii)可任选被1至3个卤素原子取代的烷基的基团取代的C₃至C₆环烷基，(E)-COOR⁹，其中R⁹表示氢原子或C₁至C₆烷基，或(F)CONR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹独立地是，(a)氢原子，(b)可任选被1至3个选自(i)卤素原子、(ii)C₃至C₆环烷基、(iii)羧基、(iv)C₁至C₆烷氧羰基、(v)C₁至C₆烷基羰基、(vi)氨甲酰基、(vii)一-C₁至C₆烷基氨甲酰基、(viii)二-C₁至C₆烷基氨甲酰基、(ix)C₆至C₁₂芳基和(x)C₁至C₁₀杂芳基的基团取代的C₁至C₆烷基，(c)OR¹²，其中R¹²表示氢原子或C₁至C₆烷基，或(d)(1)C₆至C₁₄芳族烃基、(2)除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团，或(3)由以上芳族杂环基团和C₆至C₁₄芳族烃环缩合形成的二环或三环芳族基团，其中，基团(1)至(3)中的每一个可任选被1至5个选自以下的基团取代：(i)卤素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)可任选被1至3个卤素原子取代的C₁至C₆烷基、(v)可任选被1至3个卤素原子取代的C₂至C₆烯基、(vi)可任选被1至3个卤素原子取代的C₂至C₆炔基、(vii)C₃至C₆环烷基、(viii)羟基、(ix)可任选被1至3个卤素原子取代的C₁至C₆烷氧基、(x)C₁至C₅亚烷基二氧基、(xi)可任选被1至3个卤素原子取代的C₁至C₆烷硫基、(xii)氨基、(xiii)一-C₁至C₆烷基氨基、(xiv)二-C₁至C₆烷基氨基、(xv)5-至6-元环氨基、(xvi)C₁至C₆烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C₁至C₆烷氧羰基、(xix)氨甲酰基、(xx)氨基硫羰基、(xxi)一-C₁至C₆烷基氨甲酰基、(xxii)二-C₁至C₆烷基氨甲酰基、(xxiii)C₆至C₁₀芳基氨甲酰基、(xxiv)C₁至C₁₀杂芳基氨甲酰基、(xxv)磺基、(xxvi)C₁至C₆烷基磺酰基、(xxvii)氨基磺酰基和(xxviii)一-或二-C₁至C₆烷基氨基磺酰基，R¹表示(1)氢原子、(2)卤素原子，或(3)C₁至C₆烷基，或R¹与X一起形成-CH＝，R²和R³独立地是(1)氢原子、(2)卤素原子，或(3)C₁至C₆烷基，R⁵和R⁶独立地是(1)氢原子，或(2)可任选被选自以下的基团取代的C₁至C₆烷基：(i)羧基、(ii)C₁至C₆烷氧基、(iii)C₁至C₆烷氧羰基、(iv)C₆至C₁₂芳氧羰基、(v)C₁至C₁₀杂芳氧羰基和(vi)氨基，R²和R³以及R⁵和R⁶可独立地形成3-至8-元环，并且R⁴表示(1)氢原子、(2)C₁至C₆烷基氨甲酰基，或(3)可任选被1至3个选自以下的基团取代的C₁至C₆烷基：(i)氨甲酰基、(ii)一-或二-C₁至C₆烷基氨甲酰基、(iii)一-或二-C₆至C₁₂芳基氨甲酰基、(iv)一-或二-C₁至C₁₀杂芳基氨甲酰基、(v)N-C₁至C₆烷基-N-C₆至C₁₂芳基氨甲酰基、(vi)N-C₁至C₆烷基-N-C₁至C₁₀杂芳基氨甲酰基、(vii)一-或二-C₇至C₁₆芳烷基氨甲酰基、(viii)一-或二-C₁至C₁₀杂芳基-C₁至C₆烷基氨甲酰基、(ix)羧基和(x)C₁至C₆烷氧羰基。