[发明专利]用作BACE抑制剂的大环化合物

摘要

本发明涉及新的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)的大环化合物，其中所有的变量如说明书中所定义，还涉及它们的制备、它们作为药物的用途以及包含它们的药物。

主权项

1.游离碱形式或酸加成盐形式的下式化合物，其中R₁为(CH₂)_kN(R_a)R_b，其中k为0、1或2；R_a为氢或任选地被取代的(C_1-8)烷基、(C_3-8)环烷基、(C_3-8)环烷基-(C_1-4)烷基、芳基、芳基(C_1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C_1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二氢苯并噻喃-4-基、异二氢苯并噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-二氢苯并噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异二氢苯并噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂-5-基基团，且R_b为(C_3-8)环烷基，其中(a)所述(C_3-8)环烷基的一个环碳原子，其不是与带有R_a的氮原子相连接的环碳原子，任选地被选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-和-N(R_c)-的环杂原子所替换，其中R_c为氢或任选地被取代的(C_1-8)烷基、(C_3-8)环烷基、(C_3-8)环烷基(C_1-4)烷基、芳基、芳基(C_1-4)烷基、杂芳基或杂芳基(C_1-4)烷基，(b)所述(C_3-8)环烷基被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、羟基、(C_1-4)烷氧基、(C_1-4)烷氧基(C_1-4)烷氧基、(C_1-4)烷硫基、(C_1-4)烷基亚磺酰基、(C_1-4)烷基磺酰基、(C_1-4)烷基羰基、(C_1-4)烷基羰基氧基、(C_1-4)烷氧基羰基、(C_1-4)烷氧基羰基氧基以及任选地被取代的(C_1-8)烷基、(C_3-8)环烷基、(C_3-8)环烷基(C_1-4)烷基、芳基、芳基(C_1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C_1-4)烷基、非芳族杂环基、非芳族杂环基(C_1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二氢苯并噻喃-4-基、异二氢苯并噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-二氢苯并噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异二氢苯并噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂-5-基基团，以及(c)所述(C_3-8)环烷基任选地在两个相邻的环碳原子上被两个取代基所取代，所述取代基与其所连接的两个相邻的环碳原子一起构成(C_3-8)环烷基基团，其中(i)由此形成的(C_3-8)环烷基的一个环碳原子，其不是任选地连接着所述的两个取代基的那两个相邻的环碳原子，任选地被选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-和-N(R_d)-的环杂原子所替换，其中R_d为氢或任选地被取代的(C_1-8)烷基、(C_3-8)环烷基、(C_3-8)环烷基(C_1-4)烷基、芳基、芳基(C_1-4)烷基、杂芳基或杂芳基-(C_1-4)烷基，以及(ii)由此形成的(C_3-8)环烷基任选的被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、羟基、(C_1-4)烷氧基、(C_1-4)烷氧基(C_1-4)烷氧基、(C_1-4)烷硫基、(C_1-4)烷基亚磺酰基、(C_1-4)烷基磺酰基、(C_1-4)烷基羰基、(C_1-4)烷基羰基氧基、(C_1-4)烷氧基羰基、(C_1-4)烷氧基羰基氧基以及任选地被取代的(C_1-8)烷基、(C_3-8)环烷基、(C_3-8)环烷基(C)烷基、芳基、芳基(C_1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C_1-4)烷基、非芳族杂环基、非芳族杂环基(C_1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二氢苯并噻喃-4-基、异二氢苯并噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-二氢苯并噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异二氢苯并噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂-5-基基团；R₂为氢或(C_1-8)烷基；R₃为氢、(C_1-8)烷基或任选地被取代的(C_1-8)烷基OC(＝O)NH、(C_3-8)环烷基OC(＝O)NH、(C_3-8)环烷基(C_1-4)烷基OC(＝O)NH、芳基(C_1-4)烷基OC(＝O)NH、杂芳基(C_1-4)烷基OC(＝O)NH、(C_1-4)烷基C(＝O)NH、(C_3-8)环烷基C(＝O)NH、芳基C(＝O)NH、芳基(C_1-4)烷基C(＝O)NH、杂芳基C(＝O)NH或杂芳基(C_1-4)烷基C(＝O)NH基团；U为键、CF₂、CF₂CF₂、CHF、CHFCHF、环丙-1，2-亚基、(C_1-3)亚烷基氧基、(C_1-3)亚烷基氨基、(C_1-8)亚烷基、NR_e或芳环或杂芳环，该环任选地被卤素、(C_1-8)烷氧基、羟基或(C_1-8)烷基取代，其中Z和V彼此在邻位或间位，其中R_e为氢、(C_1-8)烷基或(C_3-7)环烷基；V为CH＝CH、环丙-1，2-亚基、CH₂CH(OH)、CH(OH)CH₂或CR_fR_fCR_fR_f，其中每个R_f独立的为氢、氟或(C_1-8)烷基；V₁为氢，并且V₂为羟基，或者V₁和V₂一起形成氧代；W为(C_1-8)亚烷基、O、S、S(＝O)₂、C(＝o)、C(＝O)O、OC(＝O)、N(R_g)C(＝O)、C(＝O)NR_g或NR_g，其中R_g为氢或(C_1-8)烷基；X为任选地被取代的芳环或杂芳环，其中Y和C(＝O)NR₂彼此在间位；Y为键、O、S(＝O)₂、S(＝O)₂NR_h、N(R_h)S(＝O)₂、NR_h、C(R_h)OH、C(＝O)NR_h、N(R_h)C(＝O)、C(＝O)N(R_h)O或ON(R_h)C(＝O)，其中R_h为氢、(C_1-8)烷基或(C_3-8)环烷基；Z为O、CH₂、CF₂、CHF、CH＝CH、环丙-1，2-亚基或键；并且n为0至5，包括在大环中的环原子数目为14、15、16或17。