[发明专利]杂环FXR结合化合物

摘要

本发明涉及与NR1H4受体(FXR)结合并充当NR1H4受体(FXR)的激动剂或者部分激动剂的化合物。本发明进一步涉及该化合物用于制备药剂的用途，所述药剂通过用该化合物结合所述核受体来治疗疾病和/或病症，并且涉及用于合成所述化合物的方法。

主权项

1、一种通式(I)的化合物和其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地选自氢、氟、氰基、硝基、叠氮基、NR5R6、OR5、SR5、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基和C3～C6环烷基；或者R1和R2一起为＝O或＝S；或者R1和R2可以一起形成各自可为饱和或者不饱和的3～6元碳环或者杂环，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、碳环或者杂环为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；R5和R6各自独立地选自氢、C1～C6烷基和C3～C6环烷基；或者R5和R6可以一起形成3～6元的饱和杂环，其中所述烷基、环烷基和杂环为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；X为或或或在各通式(X1)、(X2)、(X4)中，R3为氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR19R20、NR19S(O)mR20、NR19C(O)OR20、NR19C(O)R20、NR19C(O)NR19R20、OR19、OC(O)R19、S(O)iR19、SO2NR19C(O)R20、S(O)mNR19R20、C(O)R19、C(O)OR20、C(O)NR19R20、C(NR19)NR19R20，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；在各(X3)中，R3为氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、SO2R19、C(O)R19、C(O)OR19、C(O)NR19R20，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；R19和R20各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基和C3～C6环烷基；或者R19和R20一起可以形成3～7元杂环或者杂芳环，其中所述C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C3～C6环烷基、杂环基和杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；R4独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、NR15R16、NR15SO2R16、NR15C(O)OR16、NR15C(O)R16、NR15C(O)NR15R16、NR15C(NCN)NR15R16、OR15、OC(O)R15、S(O)iR15、SO2NR15C(O)R16、S(O)mNR15R16、SC(O)R15、C(O)R15、C(O)OR15、C(O)NR15R16、C(O)NHOR15、C(O)SR15和C(NR15)NR15R16，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；并且进而两个取代基R4可以与和它们连接的原子一起形成4～7元碳环、芳基、杂芳基或者杂环，它们各自为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；R15和R16各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基和C3～C6环烷基；或者R15和R16一起可以形成3～7元杂环或者杂芳环，其中所述烷基、链烯基、环烷基、杂环基和杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；R11独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、＝O、＝S、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、NR12R13、NR12S(O)mR13、NR12C(O)OR13、NR12C(O)R13、NR12C(O)NR12R13、NR12C(NCN)NR12R13、＝NOR12、-OR12、OC(O)R12、S(O)iR12、SO2NR12C(O)R13、S(O)mNR12R13、SC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)SR12、C(O)NR12R13、C(O)NOR12和C(NR12)NR12R13；R12和R13各自独立地选自氢、C1～C6烷基和C3～C6环烷基，其中各个烷基或者环烷基可以是未取代的或者被1～5个氟和/或选自OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、＝O、SCF3、NH2、NHCH3和N(CH3)2中的一个或两个取代基取代；或者R12和R13与和它们连接的原子一起形成4～6元碳环、杂芳基或者杂环，它们各自为未取代的或者被1～5个氟和/或选自OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、＝O、SCF3、NH2、NHCH3和N(CH3)2中的一个或两个取代基取代；Q为O或者NR7；R7为氢、C1～C3烷基或者C3～C5环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1～5个氟原子取代；T为-O-、-S-、-N(R14)-、CH2或者CF2；R14为氢、C1～C3烷基或者C3～C5环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1～5个氟原子取代；Y选自中；R8独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、NR12R13、NR12S(O)mR13、NR12C(O)OR13、NR12C(O)R13、NR12C(O)NR12R13、OR12、OC(O)R12、S(O)iR12、SO2NR12C(O)R13、S(O)mNR12R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR12R13和C(NR12)NR12R13，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；L为键、-C(O)N(R10)-、-S(O)mN(R10)-、-G-N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)S(O)m-、-N(R10)-G-、-G-S-、-G-O-、-S-G-或者O-G；或者L为或者R10为氢、C1～C3烷基或者C3～C5环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1～5个氟原子取代；G为亚甲基或者亚乙基，其为未取代的或者被1～5个氟原子取代；Z为苯基-A-R9、吡啶基-A-R9、嘧啶基-A-R9或者哒嗪基-A-R9，其中苯基、吡啶基、嘧啶基或者哒嗪基为未取代的或者被选自卤素、C1～C4烷基、C3～C5环烷基、C2～C4链烯基、C2～C4炔基、氰基、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、SCF3、NH2、NHCH3和N(CH3)2中的1～3个基团取代；A为键、CH2、CHCH3、C(CH3)2或者CF2；R9为氢、COOR17、CONR17R18、C(O)NHSO2R17、SO2NHC(O)R17、S(O)mR17、C(NR17)NR17R18或者经由C原子连接到A的四唑；R17和R18各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基和C3～C6环烷基；或者R17和R18一起可以形成3～7元杂环或者杂芳环，其中所述C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C3～C6环烷基、杂环基和杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；a为0或者1；b为1、2或者3；c为1或者2；i为0、1或者2；和m为1或者2。