[发明专利]莫达非尼和H3受体拮抗体或反向激动剂的组合

摘要

本发明涉及莫达非尼和至少一种组胺H3受体拮抗体或反向激动剂的组合，其可特别地被用于治疗发作性睡病-猝倒，更通常用于睡眠、觉醒和警醒的病症。

主权项

1.药物组合物，其包括在可药用介质内的莫达非尼和至少一种组胺H3受体拮抗体或反向激动剂，所述拮抗剂或反向激动剂不是式(V)表示的化合物：式V，其中在包含A和B的环中：1)A、B1和B2为CH；2)A为CH，B1和B2之一为N，B1和B2的另一个为CH；或者3)A为不存在，B1为CH，和B2为O；L为C1-4亚烷基或共价键；Q为-(CH2)-O-，-(CH2)nC≡C-(其中基团-O-和-C≡C-连接至环)，羰基，或硫代羰基；m为2、3或4；n为1、2、3或4；R1，任选地被Rp一取代或二取代且独立地选自：H，C1-7烷基，C2-7炔基，C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，和具有1或2个选自O、S、-N＝、＞NH和＞NC1-4烷基的杂原子且具有0、1或2个双键的5、6或7元芳族杂环；R2，任选地被Rp一取代或二取代且独立地选自：C1-7烷基，C2-7炔基，C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，和具有1或2个选自O、S、-N＝、＞NH和＞NC1-4烷基的杂原子且具有0、1或2个双键的5、6或7元非芳族杂环；或者，作为替代，R1和R2二者连同与之连接的氮结合形成环，所述环选自：1)4到7元非芳族杂环，所述杂环具有0或1个另外的杂原子，具有0、1或2个双键，具有0、1或2个作为羰基的碳元素，具有0、1或2个取代基Rq，所述另外的杂原子通过至少一个碳与所连接的氮隔开并且选自O、S、-N＝、＞NH和＞NC1-4烷基，2)稠合到苯并或吡啶并基团的4到7元非芳族杂环，所述杂环具有0或1个另外的杂原子，具有0或1个另外的双键，具有0、1或2个作为羰基的碳元素，具有0、1或2个取代基Rq，所述另外的杂原子通过至少一个碳与所连接的氮隔开并选自O、S、-N＝、＞NHC1-4烷基。Rp独立地选自：-C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤代，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，-O-苯基，-O-苄基，-SH，-SC1-6烷基，SC3-6环烷基，-S-苯基，-S-苄基，-CN，-NO2，-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立地选自H和C1-4烷基；或者Ry和Rz二者连同与之连接的氮形成具有选自O、S、-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基的5、6或7元单环杂环，所述环任选地被以下基团取代：-C1-4烷基，-OH，-OC1-4烷基，卤代、或-COOC1-4烷基)，-(C＝O)N(Ry)Rz，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3，和-COOC烷基，和-COOH；Rq独立地选自：-C1-6烷基，卤代，-OH，-OC1-6烷基，CN，-NO2，-CF3，和-COOC1-4烷基，R3，任选地被Rs一取代或二取代且独立地选自：-H，-C1-7烷基，C2-7烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，和具有1或2个选自O、S、-N＝、＞NH和＞NC1-4烷基的杂原子且具有0、1或2个双键的5、6或7元非芳族单环杂环；和R4，任选地被Rs一取代或二取代且独立地选自：-C1-7烷基，C2-7烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，和具有1或2个选自O、S、-N＝、＞NH和＞NC1-4烷基的杂原子且具有0、1或2个双键的5、6或7元非芳族单环杂环；Rs独立地选自：-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤代，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，-O-苯基，-O-苄基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，-S-苯基，-S-苄基，-CN，-NO2，-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立地选自H和C1-4烷基；或者Ry和Rz二者连同与之相连接的氮结合形成选自O、S、-N＝、＞NH和＞NC1-4烷基的5、6或7元单环杂环，所述环任选地被以下基团取代：-C1-4烷基，-OH，-OC1-4烷基，卤代，或-COOC1-4烷基)，-(C＝O)N(Ry)Rz，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3，和-COOC1-4烷基，和-COOH；或者，作为替代R3和R4二者连同与之相连接的氮结合形成环，所述环选自：1)4-7元非芳族杂环，所述杂环具有0或1个另外的杂原子，具有0、1或2个双键，具有0、1或2个作为羰基的碳元素，具有0、1或2个取代基Rt，所述另外的杂原子通过至少一个碳与所连接的氮隔开并且选自O、S、-N＝、＞NH和＞NC1-4烷基，和2)由苯并或吡啶并基团稠合到4-7元芳环得到的非芳族杂环，所述杂环具有0或1个另外的杂原子，具有0或1个另外的双键，具有0、1或2个作为羰基的碳元素并且具有0、1或2个取代基Rt，所述另外的杂原子通过至少一个碳与所连接的氮隔开并且选自O、S、-N＝、＞NH和＞NC1-4烷基，Rt独立地选自：-C1-6烷基，卤代，-OH，-OC1-6烷基，-CN，-NO2，-CF3，和-COOC1-4烷基；及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物以及可药用的盐、酯和酰胺，所述拮抗剂或反向激动剂也不是式(W)表示的化合物：式W其中X、Y和Z中的1或2个为N，并且其余的X、Y和Z为CR5；L为-O-或-CH2-且n为1或2；L为-C≡C-且n为0或1；m为0、1或2；R1为-H，或为-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C3-6炔基，-C1-6烷基C3-7环烷基，-COOC1-6烷基或-COO苄基，各自任选地被Ra一取代、二取代或三取代；Ra选自：-OH，-OC1-6烷基，任选地被-OC1-4烷基或卤代取代的苯基，-CN，-NO2，-N(Rb)Rc(其中Rb和Rc独立地为-H或-C1-6烷基)，-C(O)N(Rb)Rc，-N(Rb)C(O)Rb，-N(Rb)SO2C1-6烷基，-C(O)C1-6烷基，-S(O)0-2-C1-6烷基，SO2N(Rb)Rc，-SCF3，卤代，-CF3，-OCF3，-COOH，和-COOC1-6烷基；R2和R3独立地选自-H或选自以下基团：A)-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C3-6炔基，C3-7环烷基，-C1-6烷基C3-7环烷基，苄基；B)苯基或吡啶基，任选地通过两个相邻的碳稠合到3或4元烃上以形成5元或6元芳环，该芳环的一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)替代并且其最多一个碳原子任选地被-N＝替代；C)4-8元杂环，所述杂环具有一个作为连结点的碳原子，具有1或2个选自＞O、＞S(O)0-2和＞NH的杂原子，并且具有0或1个双键；和D)在环中具有5或6个原子的芳族单环烃，其具有一个作为连结点的碳原子，具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)替代的碳原子，具有最多一个另外的任选地被-N＝替代的碳原子，并且任选地稠合到苯或吡啶；其中A)到D)各自任选地被选自以下的基团一取代、二取代或三取代：-OH，-C1-4烷基OH，-OC1-6烷基，-CN，-NO2，-N(Rd)Re(其中Rd和Re独立地为-H或C1-6烷基)，-C(O)N(Rd)Re，-N(Rd)C(O)Rd，-N(Rd)SO2C1-6烷基，-C(O)C1-6烷基，S(O)0-2-C1-6烷基，SO2N(Rd)Re，-SCF3，卤代，-CF3，-OCF3，-COOH，-COOC1-6烷基，-OC(O)N(Rd)Re，和-OC(O)ORd；或者，作为替代，R2和R3二者连同与之连接的氮一起形成4-8元杂环，所述杂环具有0或1个另外的杂原子，该杂原子通过至少一个碳与所连接的氮隔开并选自＞O、＞(O)0-2、＞NH和＞NRf，具有0或1个双键，具有0、1或2个通过至少一个作为羰基的碳与连接氮隔开的碳，任选地与苯或吡啶稠合，任选地具有一个形成桥的碳，并且具有0到5个碳取代基Rff，Rf选自：任选地被卤代一取代、二取代或三取代的-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C3-6炔基，-C3-7环烷基，-C1-6烷基C3-7环烷基，-C2-6烷基OH，-C(O)N(Rg)Rh(其中Rg和Rh独立地为-H或-C1-6烷基)，-C(O)Ri(其中Ri为-C1-6烷基，-C3-8环烷基，苯基，或5或6元芳族杂环，各自任选地被-C1-3烷基，-OH，-OC1-6烷基，-CF3或卤代一取代、二取代或三取代)，-S(O)0-2-C1-6烷基，和-COOC1-6烷基；Rff选自：任选地被卤代一取代、二取代或三取代的-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C2-6炔基，-C3-7环烷基，-C1-6烷基C3-7环烷基，卤代，-OH，-C1-6烷基OH，-OC1-6烷基，-OC2-3烷基O-，-CN，-NO2，-N(Rg)Rh(其中Rg和Rh独立地为-H或-C1-6烷基)，-C(O)NR(g)Rh，-N(Rg)C(O)Rg，-N(Rg)SO2C1-6烷基，-C(O)Ri(其中Ri为-C1-6烷基，-C3-8环烷基，苯基，或5或6元芳族杂环，各自任选地被-C1-3烷基，-OH，-OC1-6烷基，-CF3或卤代一取代、二取代或三取代)，-S(O)0-2-C1-6烷基，-SO2N(Ry)Rz，-SCF3，-OCF3，-COOH，和-COOC1-6烷基；R4为-OH，-OC1-6烷基，-CF3，-C1-6烷基，或卤代，两个取代基R4可结合在一起形成亚甲基或亚乙基，或者R4之一与R2结合形成亚甲基、亚乙基或亚丙基；其中每个亚甲基、亚乙基或亚丙基任选地被-OH，-OC1-6烷基，-SC1-6烷基，-CF3，-C1-6烷基，胺或卤代取代；R5选自：-H，-C1-6烷基，-OH，-OC1-6烷基，-SC1-6烷基，和卤代；Ar1为选自以下的芳基环或杂芳基环：f)苯基，其任选地被Ri一取代、二取代或三取代或被氟、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二取代；Ri选自：1)-OH，-C1-6烷基，任选地被卤代一取代、二取代或三取代的-OC1-6烷基，-C2-6烯基，-OC3-6烯基，-C2-6炔基，-OC3-6炔基，-C3-6环烷基，-OC3-6环烷基，-CN，-NO2，-N(Rk)Rl(其中Rk和Rl独立地为-H或-C1-6烷基，或者Rm和Rn二者连同与之连接的氮结合形成4-8元杂环，该杂环具有1或2个选自＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NC1-6烷基的杂原子，具有0或1个双键，具有0或1个羰基)，-SO2N(Rm)Rn，-SCF3，卤代，-CF3，-COOH，-COOC1-6烷基和-COOC3-7环烷基；2)a)饱和或部分饱和的4-8元杂环，具有1或2个选自＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NC1-6烷基的杂原子，具有0或1个羰基；所述环任选地被Rp一取代、二取代或三取代；Rp为独立的选自以下的取代基：-OH，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，苯基，-CN，-NO2，-N(Rq)Rr(其中Rq和Rr独立地为-H，-C1-6烷基或-C2-6烯基)，-C(O)N(Rq)Rr，-N(Rq)C(O)Rr，-N(Rq)SO2C1-6烷基，-C(O)C1-6烷基，-S(O)0-2-C1-6烷基，-SO2N(Rq)Rr，-SCF3，卤代，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-COOH，和-COOC1-6烷基；g)通过两个相邻的环碳原子稠合到3元烃以形成5元稠合芳环的苯基或吡啶基，其中烃的一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)替代，并且其中在所述烃中的一个另外的碳原子被N＝替代，该稠环任选地被Rt一取代、二取代或三取代；Rt为独立地选自以下的取代基：-OH，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，苯基，-CN，-NO2，-N(Ru)Rv(其中Ru和Rv独立地为-H或-C1-6烷基)，-C(O)N(Ru)Rv，-N(Ru)C(O)Rv，-N(Ru)SO2C1-6烷基，-C(O)C1-6烷基，S(O)0-2-C1-6烷基，-SO2N(Ru)Rv，-SCF3，卤代，-CF3，-OCF3，OCHF2，-COOH，和-COOC1-6烷基；h)通过两个相邻原子稠合到4元烃上以形成6元稠合芳环的苯基，其中0、1或2个碳原子被-N＝替代，该稠环任选地被Rt一取代、二取代或三取代；i)5元芳族单环烃，其具有一个作为连结点的碳原子，具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)替代的碳原子，具有最多一个另外的被-N＝替代的碳原子，任选地被Rt一取代或二取代，并且任选地通过两个相邻的碳原子稠合到苯或吡啶上，与苯或吡啶稠合的部分任选地被Rt一取代、二取代或三取代；和j)6元芳族单环烃，其具有一个作为连结点的碳原子，具有1或2个被-N＝替代的碳原子，任选地被Rt一取代或二取代，并且任选地通过两个相邻的碳原子稠合到苯或吡啶，其中与苯或吡啶稠合的部分任选地被Rt一取代或二取代；及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物，及其可药用的盐、酯和酰胺。