[发明专利]通过使用钠通道阻断剂和渗透调节剂的治疗来增加粘膜水化和粘液清除的方法

摘要

本发明涉及治疗疾病的方法和组合物，所述疾病是通过向需要有增加的粘液纤毛清除和粘膜水化的对象施用有效量的如本文定义的钠通道阻断剂和渗透调节剂从而增加粘液纤毛清除和粘膜水化而改善的。

主权项

1.一种治疗被增加的粘液纤毛清除和粘膜水化所改善的疾病的方法，所述方法包括向需要有增加的粘液纤毛清除和粘膜水化的对象施用有效量的渗透调节剂和式(I)代表的或其可药用盐包括其所有的对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物的钠通道阻断剂：其中X为氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、未取代的或取代的苯基、低级烷基-硫基、苯基-低级烷基-硫基、低级烷基-磺酰基或苯基-低级烷基-磺酰基；Y为氢、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷基-硫基、卤素、低级烷基、未取代的或取代的单核芳基，或-N(R²)₂；R¹为氢或低级烷基；每个R²各自独立地为-R⁷、-(CH₂)_m-OR⁸、-(CH₂)_m-NR⁷R¹⁰、-(CH₂)_n(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n-CH₂OR⁸、-(CH₂CH₂O)_m-R⁸、-(CH₂CH₂O)_m-CH₂CH₂NR⁷R¹⁰、-(CH₂)_n-C(＝O)NR⁷R¹⁰、-(CH₂)_n-Z_g-R⁷、-(CH₂)_m-NR¹⁰-CH₂(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n-CH₂OR⁸、-(CH₂)_n-CO₂R⁷，或R³和R⁴各自独立地为氢、式(A)代表的基团、低级烷基、羟基低级烷基、苯基、苯基-低级烷基、(卤代苯基)-低级烷基、低级(烷基苯基烷基)、低级(烷氧基苯基)-低级烷基、萘基-低级烷基或吡啶基-低级烷基，条件是R³和R⁴中至少一个是式(A)代表的基团：其中每个R^L各自独立地为-R⁷、-(CH₂)_n-OR⁸、-O-(CH₂)_m-OR⁸、-(CH₂)_n-NR⁷R¹⁰、-O-(CH₂)_m-NR⁷R¹⁰、-(CH₂)_n(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n-CH₂OR⁸、-O-(CH₂)_m(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n-CH₂OR⁸、-(CH₂CH₂O)_m-R⁸、-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁸、-(CH₂CH₂O)_m-CH₂CH₂NR⁷R¹⁰、-O-(CH₂CH₂O)_m-CH₂CH₂NR⁷R¹⁰、-(CH₂)_n-C(＝O)NR⁷R¹⁰、-O-(CH₂)_m-C(＝O)NR⁷R¹⁰、-(CH₂)_n-(Z)_g-R⁷、-O-(CH₂)_m-(Z)_g-R⁷、-(CH₂)_n-NR¹⁰-CH₂(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n-CH₂OR⁸、-O-(CH₂)_m-NR¹⁰-CH₂(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n-CH₂OR⁸、-(CH₂)_n-CO₂R⁷、-O-(CH₂)_m-CO₂R⁷、-OSO₃H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、或每个o各自独立地为0至10的整数；每个p各自为0至10的整数；条件是在每个邻接链中的o和p的和为1至10；每个x各自独立地为O、NR¹⁰、C(＝O)、CHOH、C(＝N-R¹⁰)、CHNR⁷R¹⁰或代表单键；每个R⁵各自独立地为-(CH₂)_m-OR⁸、-O-(CH₂)_m-OR⁸、-(CH₂)_n-NR⁷R¹⁰、-O-(CH₂)_m-NR⁷R¹⁰、-(CH₂)_n(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n-CH₂OR⁸、-O-(CH₂)_m(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n-CH₂OR⁸、-(CH₂CH₂O)_m-R⁸、-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁸、-(CH₂CH₂O)_m-CH₂CH₂NR⁷R¹⁰、-O-(CH₂CH₂O)_m-CH₂CH₂NR⁷R¹⁰、-(CH₂)_n-C(＝O)NR⁷R¹⁰、-O-(CH₂)_m-C(＝O)NR⁷R¹⁰、-(CH₂)_n-(Z)_g-R⁷、-O-(CH₂)_m-(Z)_g-R⁷、-(CH₂)_n-NR¹⁰-CH₂(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n-CH₂OR⁸、-O-(CH₂)_m-NR¹⁰-CH₂(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n-CH₂OR⁸、-(CH₂)_n-CO₂R⁷、-O-(CH₂)_m-CO₂R⁷、-OSO₃H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖，或每个R⁶各自独立地为-R⁷、-OR¹¹、-N(R⁷)₂、-(CH₂)_m-OR⁸、-O-(CH₂)_m-OR⁸、-(CH₂)_n-NR⁷R¹⁰、-O-(CH₂)_m-NR⁷R¹⁰、-(CH₂)_n(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n-CH₂OR⁸、-O-(CH₂)_m(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n-CH₂OR⁸、-(CH₂CH₂O)_m-R⁸、-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁸、-(CH₂CH₂O)_m-CH₂CH₂NR⁷R¹⁰、-O-(CH₂CH₂O)_m-CH₂CH₂NR⁷R¹⁰、-(CH₂)_n-C(＝O)NR⁷R¹⁰、-O-(CH₂)_m-C(＝O)NR⁷R¹⁰、-(CH₂)_n-(Z)_g-R⁷、-O-(CH₂)_m-(Z)_g-R⁷、-(CH₂)_n-NR¹⁰-CH₂(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n-CH₂OR⁸、-O-(CH₂)_m-NR¹⁰-CH₂(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n-CH₂OR⁸、-(CH₂)_n-CO₂R⁷、-O-(CH₂)_m-CO₂R⁷、-OSO₃H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、或其中当两个R⁶为-OR¹¹，且彼此相邻位于苯环上时，该两个R⁶的烷基部分可以键合在一起，形成亚甲二氧基；每个R⁷各自独立地为氢或低级烷基；每个R⁸各自独立地为氢、低级烷基、-C(＝O)-R¹¹、葡糖苷酸、2-四氢吡喃基或每个R⁹各自独立地为-CO₂R⁷、-CON(R⁷)₂、-SO₂CH₃或-C(＝O)R⁷；每个R¹⁰各自独立地为-H、-SO₂CH₃、-CO₂R⁷、-C(＝O)NR⁷R⁹、-C(＝O)R⁷或-CH₂-(CHOH)_n-CH₂OH；每个Z各自独立地为CHOH、C(＝O)、CHNR⁷R¹⁰、C＝NR¹⁰或NR¹⁰；每个R¹¹各自独立地为低级烷基；每个g各自独立地为1至6的整数；每个m各自独立地为1至7的整数；每个n各自独立地为0至7的整数；每个Q各自独立地为C-R⁵、C-R⁶或氮原子，其中在环中至多三个Q为氮原子并且至少一个Q为C-R⁵。