[发明专利]用于治疗疼痛和脂类代谢疾病的氮杂环丁烷和氮杂环丁酮衍生物

摘要

本发明公开了式(I)化合物，其中Z¹为-CH₂-或-C(O)-，R⁴和R⁵为碳链(且任选可一起形成C₂桥)，u和v独立为0-3的整数，使得总和为3-5，R²为杂芳基，R¹和R³如文中定义。本发明还公开了使用式(I)化合物治疗疼痛的方法。

主权项

1.下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酯、前药或立体异构体：其中：Z¹选自：-CH₂-或-C(O)-；R¹选自：(1)H，(2)烷基，(3)取代的烷基，(4)-CR^A(芳基)_w，其中w为2或3，其中各芳基独立选择，且其中R^A选自：F、-OH、H和低级烷基，(5)-CR^A(取代的芳基)_w，其中w为2或3，其中各取代的芳基独立选择，且其中R^A选自：F、-OH、H和低级烷基，(6)芳基，(7)取代的芳基，(8)芳基烷基-，(9)取代的芳基烷基-，(10)杂芳基，(11)杂芳基烷基，(12)环烷基，(13)环烷基烷基，(14)链烯基，(15)-C(O)NQ^AQ^B，且(16)取代的杂芳基；其中所述取代的烷基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；其中所述取代的芳基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；和其中所述取代的杂芳基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；Q^A选自：H和烷基；Q^B选自：(1)芳基，和(2)取代的芳基，其中所述取代的芳基被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；R²选自：(1)杂芳基，(2)杂环烯基，(3)下式的取代的环丁烯二酮：其中各R^B独立地选自：H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，前提条件是至少一个R^B不为H，且其中所述取代的烷基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；其中所述取代的芳基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；和其中所述取代的杂芳基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；(4)下式的噻二唑：其中各R^B独立地选自：H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，前提条件是至少一个R^B不为H，且m为0、1或2，且其中所述取代的烷基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；其中所述取代的芳基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；和其中所述取代的杂芳基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；和(5)取代的杂芳基，其中所述取代的杂芳基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；R³选自：(1)烷基，(2)取代的烷基，(3)芳基，(4)取代的芳基，(5)芳基-芳基-，(6)取代的芳基-芳基-，(7)杂芳基-芳基-，(8)杂芳基-(取代的芳基)-，(9)芳基烷基-，(10)取代的芳基烷基-，(11)芳基链烯基-，(12)取代的芳基链烯基-，(13)芳基炔基-，(14)取代的芳基炔基-，(15)芳基烷基-NH-，(16)取代的芳基烷基-NH-，(17)芳基烷氧基-，(18)取代的芳基烷氧基-，(19)芳基羰基-，(20)取代的芳基羰基-，(21)杂芳基，(22)杂芳基烷基-，(23)杂芳基链烯基-，(24)杂芳基炔基-，和(25)H，和(26)取代的杂芳基；其中所述取代的烷基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；其中所述取代的芳基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；其中所述取代的杂芳基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；在每次出现时，R⁴独立选自：-CH₂-、-CH(烷基)-、-C(烷基)₂-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)₂-，各烷基独立选择，且各取代的烷基独立选择，和其中所述取代的烷基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；在每次出现时，R⁵独立选自：-CH₂-、-CH(烷基)-、-C(烷基)₂-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)₂-，各烷基独立选择，且各取代的烷基独立选择，且其中所述取代的烷基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；或者R⁴和R⁵如上定义，且R⁴的一个环碳与R⁵的一个环碳通过-CH₂-CH₂-基团连接；u为0-3的整数；和v为0-3的整数，使得u和v的总和为3-5。