[发明专利]药理活性的N,N′-取代的3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、以其为基础的药物组合物及其应用方法

摘要

本发明涉及通式(1)的N，N′-取代的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷类化合物，其中基团的含义对应于说明书中所公开的含义，所述壬烷具有NMDA受体的正性变构调节剂和潜在的NMDA受体阻断剂的性质，用于治疗和预防神经变性疾病，尤其可以用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病和其它神经变性疾病。还公开了本发明化合物的药物组合物和治疗上述疾病的方法。

主权项

1.通式I的N，N’-取代的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，为碱的形式或与药理学上可接受的酸HY形成的盐的形式；其中：HY在此处和下文是药理学上可接受的酸；E是羰基、CHR；R是H、羰基低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、卤素、烷氧基、酰基或下列通式的基团：-(CH₂)_n-Q，其中n是1-10，并且Q选自下组基团：任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；环烷基；芳基；杂芳基；卤素；COOR₅基团，其中R₅是H、烷基、苯基；CH₂OR₅基团，其中R₅如上文所定义；NR₆R₇基团，其中R₆和R₇可以相同或不同，并且各自独立地是H、烷基、环烷基、芳烷基；取代基R₆或R₇中的一个可以是C(O)R₅基团，其中R₅如上文所定义；R₁是H、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、卤素、烷氧基、酰基或下列通式的基团：-(CH₂)_n-W，其中n如上文所定义，并且W选自下组基团：任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；环烷基；芳基；杂芳基；卤素；COOR₈基团，其中R₈是H、烷基、苯基；CH₂OR₈基团，其中R₈如上文所定义；NR₉R₁₀基团，其中R₉和R₁₀可以相同或不同，并且各自独立地是：H、烷基、环烷基、芳烷基；取代基R₉或R₁₀中的一个可以是C(O)R₈基团，其中R₈如上文所定义；R₂由通式(1.1a)、(1.2a)、(1.3a)、(1.4a)表示：其中L是CHR₁₁、羰基；R₁₁是H、低级烷基、烷氧基、酰基、环烷基、羟基、卤素、氨基或下列通式的基团：-(CH₂)_n-M，其中n如上文所定义，并且M选自下组基团：任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；环烷基；卤素；COOR₁₂基团，其中R₁₂是H、烷基；CH₂OR₁₂基团，其中R₁₂如上文所定义；NR₁₃R₁₄基团，其中R₁₃和R₁₄可以相同或不同，并且各自独立地是：H、烷基、环烷基、杂环烷基；取代基R₁₃或R₁₄中的一个可以是C(O)R₁₂基团，其中R₁₂如上文所定义；R₁₅是H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、烷氧基、酰基或下列通式的基团：-(CH₂)_n-U，其中n如上文所定义，并且U选自下组基团：任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；环烷基；芳基；杂芳基；卤素；COOR₁₆基团，其中R₁₆是H、烷基、环烷基、杂环烷基；CH₂OR₁₆基团，其中R₁₆如上文所定义；NR₁₇R₁₈基团，其中R₁₇和R₁₈可以相同或不同，并且各自独立地是：H、烷基、环烷基、芳烷基、杂环烷基；取代基R₁₇或R₁₈中的一个可以是C(O)R₁₆基团，其中R₁₆如上文所定义；R₁₉、R₁₉’、R₂₀和R₂₀’可以相同或不同，并且各自独立地是H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、烷氧基、酰基或下列通式的基团：-(CH₂)_n-D，其中n如上文所定义，并且D选自下组基团：任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；环烷基；芳基；杂环烷基；杂芳基；卤素；COOR₂₁基团，其中R₂₁是H、烷基、环烷基、杂环烷基；CH₂OR₂₁基团，其中R₂₁如上文所定义；NR₂₂R₂₃基团，其中R₂₂和R₂₃可以相同或不同，并且各自独立地是：H、烷基、环烷基、芳烷基、杂环烷基；取代基R₂₂或R₂₃中的一个可以是C(O)R₂₁基团，其中R₂₁如上文所定义；R₂₄和R₂₅可以相同或不同，并且各自独立地是H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、烷氧基、酰基或下列通式的基团：-(CH₂)_n-A，其中n如上文所定义，并且A选自下组基团：任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；环烷基；芳基；杂环烷基；杂芳基；卤素；COOR₂₆基团，其中R₂₆是H、烷基、环烷基、杂环烷基；CH₂OR₂₆基团，其中R₂₆如上文所定义；NR₂₇R₂₈基团，其中R₂₇和R₂₈可以相同或不同，并且各自独立地是：H、烷基、环烷基、芳烷基、杂环烷基；取代基R₂₇或R₂₈中的一个可以是C(O)R₂₆基团，其中R₂₆如上文所定义；R₃和R₃’可以相同或不同，并且各自独立地是H、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、卤素、烷氧基、酰基、硝基、氰基或下列通式的基团：-(CH₂)_n-G，其中n如上文所定义，并且G选自下组基团：任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；环烷基；芳基；杂芳基；卤素；COOR₂₉基团，其中R₂₉是H、烷基、苯基；CH₂OR₂₉基团，其中R₂₉如上文所定义；NR₃₀R₃₁基团，其中R₃₀和R₃₁可以相同或不同，并且各自独立地是：H、烷基、环烷基、芳烷基；取代基R₃₀或R₃₁中的一个可以是C(O)R₂₉基团，其中R₂₉如上文所定义；R₄和R₄’可以相同或不同，并且各自独立地是H、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、硝基、氰基、卤素、烷氧基、酰基或下列通式的基团：-(CH₂)_n-V，其中n如上文所定义，并且V选自下组基团：任选被低级烷基或卤素单取代或双取代的乙烯基；环烷基；芳基；杂芳基；卤素；COOR₃₂基团，其中R₃₂是H、烷基、苯基；CH₂OR₃₂基团，其中R₃₂如上文所定义；NR₃₃R₃₄基团，其中R₃₃和R₃₄可以相同或不同，并且各自独立地是：H、烷基、环烷基、芳烷基；取代基R₃₃或R₃₄中的一个可以是C(O)R₃₂基团，其中R₃₂如上文所定义；X是下列通式的基团-(CH₂)_m-Z-，其中m是0-4，并且Z选自下组基团：酰基；异烷基；乙酰氧基；或X是价键。