[发明专利]使用经口因子XA抑制剂治疗血栓形成的单位剂量调配物和方法

摘要

本文教示因子Xa抑制剂化合物的单位剂量和在人类患者中使用所述化合物抑制血液凝固的方法。在灵长类动物中抑制凝血所需的本文所揭示的因子Xa抑制剂化合物的单位剂量比在其它动物模型(诸如，啮齿动物)中获得类似凝血抑制程度所需的单位剂量低。本文还教示适用于预测人类活体内抗血栓形成活性的活体外检定。

主权项

1.一种抑制有需要人类患者的凝血的方法，其包含向所述患者投与凝血抑制量的式I的因子Xa抑制剂化合物：A-Q-D-E-G-J-XI，其中：A选自：(a)C1-C6烷基；(b)C3-C8环烷基；(c)-N(R1，R2)、N(R1，R2)-C(＝NR3)-、N(R1，R2)-C(＝NR3)-N(R4)-、R1-C(＝NR3)-、R1-C(＝NR3)-N(R4)-；(d)独立地经0-2个R取代基取代的苯基；(e)独立地经0-2个R取代基取代的萘基；和具有5至10个环原子的单环或稠合双环杂环系统，其中所述环系统的1-4个环原子选自N、O和S，且其中所述环系统可经0-2个R取代基取代；R选自：H、卤基、-CN、-CO2R1、-C(＝O)-N(R1，R2)、-(CH2)m-CO2R1、-(CH2)m-C(＝O)-N(R1，R2)、-NO2、-SO2N(R1，R2)、-SO2R1、-(CH2)mNR1R2、-(CH2)m-C(＝NR3)-R1、-(CH2)m-C(＝NR3)-N(R1，R2)、-(CH2)m-N(R4)-C(＝NR3)-N(R1，R2)、侧接于含有1-4个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环的-(CH2)mNR1-基团、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-C3-8环烷基、-CF3、-OR2和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统，其中所述杂环系统上的1-4个氢原子可独立地经选自由卤基、-C1-C4烷基、-C1-4烷基-CN、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-C3-8环烷基和-NO2组成的群组的成员置换；m是0-2的整数；R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的群组：H、-OR5、-N(-R5，-R6)、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-C3-8环烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中所述苯基和所述萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可独立地经选自由卤基、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-C3-8环烷基、-CN和-NO2组成的群组的成员置换；或R1和R2、或R2和R3一起可形成3-8元环烷基或杂环系统，其中所述杂环系统可具有3至10个环原子，其中在所述环系统中具有1至2个环且含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环系统上的1-4个氢原子可独立地经选自由卤基、C1-C4烷基、-CN、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-C3-8环烷基和-NO2组成的群组的成员置换；R5和R6独立地选自由以下组成的群组：H、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-苯基和-C0-4亚烷基-萘基，其中所述苯基和所述萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可独立地经选自由卤基、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-C3-8环烷基、-CN和-NO2组成的群组的成员置换；或R5和R6一起可形成3-8元环烷基或杂环系统，其中所述杂环系统可具有3至10个环原子，其中在所述环系统中具有1至2个环且含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环系统上的1-4个氢原子可独立地经选自由卤基、-C1-C4烷基、-CN、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-C3-8环烷基和-NO2组成的群组的成员置换；Q是选自由以下组成的群组的成员：直接键结、-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-N(R7)-、-N(R7)CH2-、-CH2N(R7)-、-C(＝NR7)-、-C(＝O)-N(R7)-、-N(R7)-C(＝O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-N(R7)-和-N(R7)-SO2-；R7选自：H、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-苯基和-C0-4亚烷基-萘基，其中所述苯基和所述萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可独立地经选自由卤基、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-C3-8环烷基、-CN和-NO2组成的群组的成员置换；D是直接键结或选自由以下组成的群组的成员：(a)独立地经0-2个R1a取代基取代的苯基；(b)独立地经0-2个R1a取代基取代的萘基；和(c)具有5至10个环原子的单环或稠合双环杂环系统，其中所述环系统的1-4个环原子选自N、O和S，且其中所述环系统可经0-2个R1a取代基取代；R1a选自：卤基、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-C3-8环烷基、-CN、-NO2、-(CH2)nNR2aR3a、-(CH2)nCO2R2a、-(CH2)nCONR2aR3a、-SO2NR2aR3a、-SO2R2a、-CF3、-OR2a和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳香族杂环系统，其中所述芳香族杂环系统上的1-4个氢原子可独立地经选自由卤基、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-C3-8环烷基、-CN和-NO2组成的群组的成员置换；R2a和R3a独立地选自由以下组成的群组：H、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-苯基和-C0-4亚烷基-萘基，其中所述苯基和所述萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可独立地经选自由卤基、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4亚烷基-C3-8环烷基、-CN和-NO2组成的群组的成员置换；n是0-2的整数；E是直接键结或选自由以下组成的群组的成员：-C1-2-亚烷基-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C0-1-亚烷基-C(＝O)、-C0-1-亚烷基-C(＝O)-N(-R8)-C0-1-亚烷基-、-C0-1-亚烷基-N(-R8)-C(＝O)-C0-1-亚烷基-、-N(-R8)-C(＝O)-N(-R8)-和-C0-1-亚烷基-N(-R8)-；R8是选自由以下组成的群组的成员：H；-C1-4烷基；-C0-4亚烷基-芳基；-C0-4亚烷基-杂芳基；-C1-4亚烷基-C(＝O)-OH、-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基和-C1-4-亚烷基-C(＝O)-N(-R2b，-R3b)；R2b和R3b各自是独立地选自由以下组成的群组的成员：H、-C1-4烷基、-C0-4亚烷基-芳基；-C0-4亚烷基-杂环基，且R2b和R3b连同其所连接的N原子一起可形成含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环，其中所述杂环可经0-2个R1c基团取代；R1c是选自由以下组成的群组的成员：卤基；-C1-4烷基；-CN；-NO2；-C(＝O)-N(-R2c，-R3c)；-C(＝O)-OR2c；-(CH2)q-N(-R2c，-R3c)；-SO2-N(-R2c，-R3c)；-SO2R2c；-CF3；和-(CH2)q-OR2c；R2c和R3c各自独立地是选自由以下组成的群组的成员：H；-C1-4烷基；和-C1-4亚烷基-芳基；q是0-2的整数；G是选自由以下组成的群组的成员：(a)C2烯基或C3-8环烯基，其中所述烯基和环烯基连接点是烯基碳原子且其中所述-C2烯基或-C3-8环烯基经0-4个R1d基团取代；(b)苯基，其中亚苯基的环碳原子经0-4个R1d基团取代；(c)含有1-4个选自N、O和S的杂原子的3-8元杂环系统，其中所述杂环的0-2个环原子可经0-4个R1d基团取代；和(d)8-10元稠合杂环双环系统，其含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述稠合双环系统的0-2个环原子可经0-4个R1d基团取代；R1d是选自由以下组成的群组的成员：H、卤基；C1-6烷基、芳基、-CN；-NO2；-(CH2)0-6-NR2dR3d；-SO2NR2dR3d；-SO2R2d；-CF3；-(CH2)0-6-OR2d；-O-(CH2)1-6OR2d；-O-(CH2)1-6-C(＝O)-O-R2d；-O-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)；-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d；-N(R5a)-(CH2)1-6-N(R2d R3d)；-C(＝O)-N(R2d R3d)；-N(R5a)-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)；-N(-(CH2)1-6-OR2d)2；-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d；-N(R5a)-C(＝O)-R2d；-N(R5a)-SO2-R2d；-(CH2)0-6-C(＝O)-O-R2d；-(CH2)0-6-C(＝O)-N(R2d R3d)；-(CH2)0-6-C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)；-(CH2)0-6-N(R5a)C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)；含有1-4个选自N、O和S的杂原子的-(CH2)0-6-N(R3d)C5-6元杂环和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的-(CH2)0-6-5-6元杂环；R5a、R2d、R3d和R4d各自独立地是选自由以下组成的群组的成员：H、C1-6烷基、C1-6-烷基芳基、-CN；-NO2；碳环芳基、-CN；-NO2；或R2d和R3d连同其独立连接的N原子一起形成5-7元杂环；或R3d和R4d连同其所连接的N原子一起形成含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环；J是直接键结或选自由以下组成的群组的成员：-N(-R9)-C(＝O)-；-C(＝O)-N(-R9)-；-O-；-S-；-SO-；-SO2-；-CH2-；-N(-R9)-；和-N(-R9)-SO2-；R9是选自由以下组成的群组的成员：H；-C1-4烷基；-C0-4-烷基-碳环芳基；含有1-4个选自N、O和S的杂原子的-(CH2)0-4-5-6元杂环；-(CH2)1-6-C(＝O)-O-C1-4烷基；和-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R6a R6b)；R6a和R6b各自是独立地选自由以下组成的群组的成员：H和-C1-6烷基；X是选自由以下组成的群组的成员：(a)经0-3个R1e基团取代的苯基；(b)经0-3个R1e基团取代的萘基；和(c)6元芳香族杂环系统，其含有1-3个N原子且具有0-3个经0-3个R1e基团取代的环原子；和(d)含有1-4个选自N、O和S的杂原子的8-10元稠合芳香族杂环双环系统，且所述稠合杂环双环系统的0-3个环原子经0-3个R1e基团取代；R1e是独立地选自由以下组成的群组的成员：卤基；CF3；-C1-4烷基；碳环芳基；-C0-2亚烷基-CN；-O-R2e；-C0-2亚烷基-C(＝O)-O-R2e；-C0-2亚烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)；-C0-2亚烷基-NO2；-C0-2-亚烷基-N(R2e，R3e)；-C0-2亚烷基-SO2-N(R2e，R3e)；-C0-2亚烷基-SO2-R2e；三卤烷基；-O-C0-2亚烷基-O-R2e；-C0-2亚烷基-O-R2e；-O-C1-4亚烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)；-O-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-R2e；-C0-2亚烷基-N(R2e)-C(＝O)-R3e；-C0-2亚烷基-N(-R2e)-SO2-R3e；-CH2-N(R2e)-C(＝O)-R3e；-CH2-N(R2e)-SO2-R3e；-(CH2)0-6-NR2eR3e；-C(＝O)-N(R2e，R3e)；-N(-(CH2)1-6-OR2e)2；-N(R10)-(CH2)1-6-OR2e；-N(R10)-C(＝O)-R2e；-N(R10)-SO2-R2e；-C(＝N(R10))-N(R2e，R3e)；和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的-(CH2)0-6-5-6元杂环；R10、R2e和R3e各自独立地是选自由以下组成的群组的成员：H；-C1-4烷基；-C0-2亚烷基-O-R1g；-C0-2亚烷基-N(-R1g，-R2g)；-C1-4亚烷基-碳环芳基；-C1-4亚烷基-杂环；且R10和R2e、或R2e和R3e连同其所连接的N原子一起可形成含有1-4个选自N、O和S的杂原子且可经0-2个R1g基团取代的5-8元杂环；R1g和R2g独立地是选自以下的群组的成员：H；卤基；-C1-4烷基、碳环芳基；杂环基；-CN；-C(＝O)-N(R3g)R4g；-C(＝O)-OR3g；-NO2；-(CH2)p-NR3gR4g；-SO2NR3gR4g；-SO2R3g；-CF3；和-(CH2)pOR3g；p是0-2的整数；且R3g和R4g各自独立地选自由以下组成的群组：H；C1-4烷基和-C0-4亚烷基-碳环芳基；或其医药学上可接受的盐；其中所述因子Xa抑制剂化合物的所述凝血抑制量为介于约0.01与约2.0mg/kg之间的总日剂量。