[发明专利]新颖的JNK抑制剂

摘要

公开了式(1.0)的化合物：其中X是N或CH，并且Y是N或CR⁵。还公开了使用式1.0化合物治疗JNK和ERK介导的疾病的方法。

主权项

1.下式化合物：或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物，其中X是N或CH；Y是N或CR⁵；R^1A选自：(1)H，(2)烷基，(3)芳基，(4)取代的芳基，其中所述取代的芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-NH₂、-NH(C₁至C₆)烷基、-N((C₁至C₆)烷基)₂其中各烷基是独立地选择的、-OH、-OR^y、-C(O)OR、-C(O)NR和卤素，并且其中R^y选自C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基，并且其中R选自C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基，(5)杂芳基，(6)取代的杂芳基其中所述取代的杂芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-NH₂、-NH(C₁至C₆)烷基、-N((C₁至C₆)烷基)₂其中各烷基是独立地选择的、-OH、-OR^y、-C(O)OR、-C(O)NR和卤素基团，并且其中R^y和R如前文定义，(7)卤素，(8)羟基，(9)-O(C₁至C₆)烷基，(10)-NH₂，(11)-NH(C₁至C₆)烷基，和(11)-N((C₁至C₆)烷基)₂其中各烷基是独立地选择的；R^2A选自：(1)H，(2)卤素，(3)烷基，(4)-OH，(5)-O(C₁至C₆)烷基，(6)-NH₂，(7)-NH(C₁至C₆)烷基，和(8)-N((C₁至C₆)烷基)₂其中各烷基是独立地选择的；R³选自：(1)-C(O)NR⁸R⁹，(2)-C(O)R¹⁰，(3)H，(4)烷基，(5)环烷基，(6)芳基，(7)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-O(C₁至C₆)烷基、-NH₂、NH(C₁至C₆)烷基、N((C₁至C₆)烷基)₂其中各烷基是独立地选择的、F、Cl和Br，(8)卤素，(9)-NR⁴⁸R⁵⁰，(10)杂芳基，(11)取代的杂芳基其中所述取代的杂芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-Cl、I、CF₃、-(C₁至C₁₀)烷基，(12)-OR⁵²，(13)-OH，(14)-C(O)O烷基，(15)-N(R^14A)₂其中各R^14A独立地选自：H、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和芳基，和(16)-NH-C(O)-N(R¹⁴)₂，其中各R¹⁴独立地选择；R^2A和R³与它们连接的碳原子一起形成芳基环；或者R^2A和R³与它们连接的碳原子一起形成芳环(例如，苯环)其中所述芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OR⁶⁸、-O(C₁至C₆)烷基、-NH₂、-NH(C₁至C₆)烷基、-N((C₁至C₆)烷基)₂其中各烷基是独立地选择的、和-O-C(O)-N(R¹⁴)₂，其中各R¹⁴独立地选择；R⁴选自：(1)-C(O)NR⁶R⁷，(2)芳基，(3)取代的芳基其中所述取代的苯基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-O(C₁至C₆)烷基、-NH₂、NH(C₁至C₆)烷基、N((C₁至C₆)烷基)₂其中各烷基是独立地选择的、F、Cl、Br和烷氧基，(4)杂芳基，(5)取代的杂芳基，其中所述取代的杂芳基被1至2个独立地选自以下的取代基取代：(a)卤素，(b)取代的芳基，其中所述取代的芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素，(c)杂芳基，(d)烷基，(e)芳基，和(f)杂芳基，(6)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，(7)-NR⁵⁸R⁶⁰，(8)杂环烷基，(9)取代的杂环烷基其中所述取代的杂环烷基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：杂芳基、杂芳基烷基、芳基、-CH₂OH、-OH、-NH₂、-NH(C₁至C₆)烷基、和-N((C₁至C₆)烷基)₂(其中各烷基是独立地选择的)，(10)-C(O)O烷基，(11)-N(R^14A)₂其中各R^14A独立地选自：H、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和芳基，和(12)-NH-C(O)-N(R¹⁴)₂，其中各R¹⁴独立地选择；R⁵选自：H、卤素、-OH、-O(C₁至C₆)烷基、-NH₂、NH(C₁至C₆)烷基、N((C₁至C₆)烷基)₂其中各烷基是独立地选择的、烷基(例如，C₁至C₆烷基)、和CN；R⁶和R⁷独立地选自：(1)H，(2)杂芳基烷基-，(3)取代的杂芳基烷基，所述取代的杂芳基烷基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(a)-NH₂，(b)-NH(C₁-C₆)烷基，(c)-N((C₁-C₆)烷基)₂，(d)烷基，(e)卤素，(f)芳基，(g)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(i)-SO₂R²⁰、(ii)-OR²¹、(iii)-卤素、(iv)-CN、(v)-CF₃、(vi)氨基烷基-、(vii)-S(O)R²⁶、和(viii)烷基，(h)杂环烷基，(i)杂芳基，(j)取代的芳基其被1至3个独立地选自以下的取代基取代：烷基和-CF₃，(k)取代的杂芳基，其被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(i)烷基，(ii)卤素，(iii)-CN，(iv)-NH₂，(v)NH(C₁至C₆)烷基，(vi)-N((C₁至C₆)烷基)₂其中各烷基是独立地选择的，(vii)-CF₃，(viii)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-S(O)₂R⁴²和-CN，和(ix)-C(O)NR⁴⁴R⁴⁶，(l)烷基氨基-，(m)杂环烷基-烷基-氨基-，(n)烷基氨基烷基氨基-，(o)-NHC(O)OR³⁰，和(p)-NHC(O)NR³²R³⁴，(4)取代的杂环烷基其中所述取代的杂环烷基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(a)-C(O)(O)R¹⁴，(b)-C(O)NR¹⁵R¹⁶，(c)-C(S)NR¹⁵R¹⁶，(d)-SO₂R¹⁷，(e)杂芳基，和(f)取代的杂芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-SR⁵⁶，(5)取代的烷基其中所述取代的烷基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(a)-OH，(b)芳基，(c)杂环烷基(d)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(i)-SO₂R¹⁴，(ii)取代的杂芳基，其中所述取代的杂芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、-NH₂、-NH(C₁至C₆)烷基和-N((C₁至C₆)烷基)₂其中各烷基是独立地选择的，(iii)烷基，(iv)卤素，(v)-OR¹⁹，(vi)杂芳基，(vii)芳基，(viii)取代的杂环烷基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：＝O、CH₂OH、OH、-O(C₁至C₆)烷基、-NH₂、-NH(C1至C6)烷基和-N((C₁至C₆)烷基)₂(其中各烷基是独立地选择的)，(ix)取代的芳基其被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-CN和-SO₂R²⁸，和(x)-SO₂ N(R¹⁴)₂其中各R¹⁴是独立地选择的，(e)苯并(1，3)二氧杂环戊烯，(f)-C(O)OR²⁴，和(g)取代的杂环烷基，所述取代的杂环烷基被1至3个独立地选自以下的基团取代：-C(O)OR²³、-C(O)N(R^X)₂其中各R^X独立地选自：(C₁至C₆)烷基，(6)环烷基，(7)烷基，(8)取代的环烷基其中所述取代的环烷基被1至3个独立地选自以下的基团取代：-OH和-CH₂OH(9)取代的杂芳基其中所述取代的杂芳基被1至2个独立地选自以下的取代基取代：烷基，和(10)杂芳基；R⁸和R⁹独立地选自：(1)H，(2)烷基，(3)取代的烷基，其中所述取代的烷基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(a)-OH，(b)芳基，(c)杂环烷基，(d)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(i)-SO₂R¹⁴，(ii)取代的杂芳基其中所述取代的杂芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-NH₂、-NH(C₁至C₆)烷基和-N((C₁至C₆)烷基)₂其中各烷基是独立地选择的，(iii)烷基，(iv)卤素，，(v)-OR¹⁹，(vi)杂芳基，(vii)芳基(例如，苯基)，(viii)取代的杂环烷基其被1至2个独立地选自以下的取代基取代：＝O、-CH₂OH、-OH、-O(C₁至C₆)烷基、-NH₂、-NH(C₁至C₆)烷基和N((C₁至C₆)烷基)₂(其中各烷基是独立地选择的)，(ix)取代的芳基其被1至3个独立地选自以下的取代基取代：CN、-SO₂R²⁸和SO₂N(R^X1)₂其中各R^X1独立地选自：C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基，(e)苯并(1，3)间二氧杂环戊烯基，(f)-C(O)OR²⁴，(g)取代的杂环烷基，所述取代的杂环烷基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(i)C(O)OR²³，(ii)C(O)N(R^X)₂(其中R^X如前文定义)，(iii)芳基，(iv)杂芳基，(v)取代的芳基其被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-CN、-S(O)₂烷基(例如，-S(O)₂CH₃)、-S(O)₂N(R^14A)₂其中各R^14A是独立地选择的，和(v)取代的杂芳基其被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-CN、-S(O)₂烷基(例如，-S(O)₂CH₃)、-S(O)₂N(R^14A)₂其中各R^14A是独立地选择的，和(h)取代的杂芳基，其中所述取代的杂芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(i)烷基，(ii)芳基，(iii)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-(亚烷基)_1-6-N(R¹⁴)₂其中各R¹⁴是独立地选择的、-SO₂R¹⁴、-CF₃、卤素、-CN、-SO₂N(C₁-C₆烷基)、-SO₂N(C₁-C₆烷基)₂其中各烷基是独立地选择的、S(O)CH₃和杂芳基，和(iv)取代的杂芳基其中该取代的杂芳基上的取代基选自：烷基和杂芳基，(4)杂环烷基，(5)取代的杂环烷基其中所述取代的杂环烷基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(a)芳基，(b)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-CN和-C(O)OEt，(c)-C(O)R¹¹其中R¹¹是烷基，例如，-C(O)CH₃，(d)烷基，(e)芳基烷基-，(f)杂芳基，(g)取代的杂芳基其被1至2个独立地选自以下的取代基取代：-SR⁵⁶、F、Cl、Br和-CF₃，和(h)-C(O)OR⁷⁴，(6)环烷基，(7)-(CH₂)_mNHC(O)R¹²其中m是1至7并且R¹²选自烷基和-(CH₂)₂NHC(O)CH₃，(8)杂芳基烷基-，(9)取代的杂芳基烷基其中所述取代的杂芳基烷基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(a)-NH₂，(b)-NH(C₁至C₆)烷基，(c)-N((C₁至C₆)烷基)₂其中各烷基是独立地选择的，(d)烷基，(e)卤素，(f)芳基，(g)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(i)-SO₂R²⁰、(ii)-OR²¹、(iii)-卤素、(iv)-CN、(v)-CF₃、(vi)氨基烷基-、(vii)-S(O)R²⁶和(viii)烷基，(h)杂环烷基，(i)杂芳基，(j)取代的芳基其被1至3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、-CF₃、F、Cl和Br，(k)取代的杂芳基，其被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(i)烷基，(ii)卤素，(iii)CN，(iv)NH₂，(v)-NH(C₁-C₆烷基)，(vi)-N(C₁-C₆烷基)₂其中各烷基是独立地选择的，(vii)-CF₃，(viii)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-S(O)₂R⁴²和-CN，和(ix)-C(O)NR⁴⁴R⁴⁶，(l)烷基氨基-，(m)杂环烷基-烷基-氨基-，(n)烷基氨基烷基氨基-，(o)-NHC(O)OR³⁰，(p)-NHC(O)NR³²R³⁴，(10)杂芳基，和(11)-NR³⁶R³⁸；或者在取代基-C(O)NR⁸R⁹中R⁸和R⁹与它们连接的氮一起形成杂环烷基环，所述杂环烷基环被1至2个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-O(C₁至C₆)烷基、-CH₂OH、-NH₂、-NH(C₁至C₆)烷基、-N(C₁至C₆烷基)₂其中各烷基是独立地选择的、F、-CN、芳基和被1至2个独立地选自-OH和-C(O)OCH₃的取代基取代的芳基；R¹⁰选自：H，-OH，-O-烷基，取代的杂环烷基其中所述取代的杂环烷基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(1)-OH、(2)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3个独立地选自以下的基团取代：-OH和-C(O)OR¹³、(3)羟基取代的烷基、和(4)-OR¹⁸；R¹¹是烷基；R¹³选自：烷基；R¹⁴选自：H和烷基；R^14A独立地选自：H、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基)和芳基R¹⁵和R¹⁶独立地选自：H和烷基；R¹⁷选自：氢、烷基和芳基烷基-；R¹⁸选自：烷基；R¹⁹选自H、烷基和杂芳基；R²⁰选自：(1)烷基，(2)二烷基氨基(其中各烷基是独立地选择的)，(3)-NH₂，(4)烷基氨基，(5)杂环烷基，和(6)取代的杂环烷基其中所述取代的杂环烷基被1至2个独立地选自以下的取代基取代：-C(O)OR⁴⁰；R²¹选自：烷基；R²³是H或烷基；R²⁴选自：H和烷基；R²⁶选自：烷基；R²⁸选自：烷基；R³⁰选自：烷基；各R³²和R³⁴独立地选自：H、烷基、芳基、被-OH取代的芳基和杂芳基；各R³⁶和R³⁸独立地选自：H，芳基和取代的芳基，其中所述取代的芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-SO₂R¹⁴、卤素和-CN；R⁴⁰选自烷基；R⁴²选自：烷基和环烷基；各R⁴⁴和R⁴⁶独立地选自：H和烷基；各R⁴⁸和R⁵⁰独立地选自：(1)H，(2)芳基烷基-，(3)杂芳基，(4)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：杂环烷基，(5)取代的烷基其中所述取代的烷基被选自以下的取代基取代：(a)杂芳基、(b)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、(c)烷基和(d)杂环烷基，(6)芳基，和(7)烷基；R⁵²选自：烷基；R⁵⁶选自烷基；各R⁵⁸和R⁶⁰独立地选自：(1)H，(2)烷基，(3)-C(O)R⁶²其中R⁶²选自：(a)烷基、(b)-OR⁶⁴其中R⁶⁴选自：烷基、(c)取代的烷基其中所述取代的烷基被独立地选自以下的取代基取代：(i)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基和(ii)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-SO₂R⁶⁶其中R⁶⁶选自烷基；R⁶⁸选自：H、烷基和-R⁷⁰R⁷²；各R⁷⁰和R⁷²独立地选自：H和烷基；和R⁷⁴选自：烷基。