[发明专利]作为凝血因子XIA抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物

摘要

本发明提供了式(I)或(II)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中变量A、L₁、R³、R⁴、R^8a、R¹¹和M如本申请中所定义。式(I)或(II)的化合物是凝血级联和/或接触激活系统的丝氨酸蛋白酶的选择性抑制剂；所述凝血级联和/或接触激活系统的丝氨酸蛋白酶；例如凝血酶、凝血因子Xa、凝血因子XIa、凝血因子IXa、凝血因子VIIa和/或血浆激肽释放酶。具体地，其涉及作为选择性凝血因子XIa抑制剂或fXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗血栓栓塞性病症和/或炎症性病症的方法。

主权项

1.式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：A为被0-1个R¹和0-3个R²取代的C_3-10碳环基或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子的5至12元杂环基，其中所述5至12元杂环基被0-1个R¹和0-3个R²取代；条件是当A为含有一个或多个氮原子的杂环基时，A不通过A环上的任何氮原子与L₁相连；L₁为-CHR⁵CH₂-、-CH(NR⁷R⁸)CH₂-、-CR⁵＝CH-、-C≡C-、-OCH₂-、-C(R⁵R⁶)NH-、-CH₂O-、-SCH₂-、-S(O)CH₂-、-SO₂CH₂-、-CH₂NR¹⁰-或-NHNH-；条件是当L₁为-CH₂O-时，则A不是未取代的苯基；R¹在每次出现时独立为F、Cl、Br、I、OCF₃、CF₃、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、CN、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-C(＝NR⁸)NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-S(O)_pNR⁸R⁹或被0-1个R^1a取代的C_1-6烷基；R^1a为F、OCF₃、CF₃、OR^a、SR^a、CN、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸SO₂R^c或-(CF₂)_rCF₃；R²在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-(CH₂)_rC(O)R^a、-(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rOC(O)R^a、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)OR^c、-NR⁸C(O)NR⁸R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、被0-1个R^2a取代的C_1-6烷基、任选被0-2个R^2b取代的3-7元碳环基-(CH₂)_r-或5-7元杂环基-(CH₂)_r-，所述5-7元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且所述5-7元杂环基被0-2个R^2b取代；或者，当R¹和R²为相邻原子上的取代基时，它们任选与它们所连接的原子连在一起形成5至7元碳环或5至7元杂环，所述5至7元杂环包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子并且被0-2个R_g取代；R^2a为F、OCF₃、CF₃、OR^a、SR^a、CN、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)OR^c、-NR⁸C(O)NR⁸R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸SO₂R^c或-(CF₂)_rCF₃；R^2b在每次出现时独立为＝O、F、Br、Cl、OCF₃、CF₃、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-(CH₂)_rCN、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rOC(O)R^a、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)OR^c、-(CH₂)_rS(O)_pNR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸SO₂R^c、C_1-4烷基或-(CF₂)_rCF₃；R³为被0-3个R^3a和0-1个R^3d取代的C_3-10碳环基-(CH₂)_r-或5至12元杂环基-(CH₂)_r-，所述5至12元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且所述5至12元杂环基被0-3个R^3a和0-1个R^3d取代；R^3a在每次出现时独立为＝O、＝NR⁸、F、Cl、Br、I、OCF₃、CF₃、-(CH₂)_rCN、NO₂、-(CH₂)_rOR^3b、-(CH₂)_rSR^3b、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-NHC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rC(O)OR^3b、C_1-4烷基C(O)-、-SO₂NHR^3b、-SO₂NHCOR^3c、-SO₂NHCO₂R^3c、-CONHSO₂R^3c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^3b、-(CH₂)_rNR⁸CO₂R^3c、-(CH₂)_rS(O)_pNR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸S(O)_pR^3c、-NHSO₂CF₃、-S(O)R^3c、-S(O)₂R^3c、-(CH₂)_rOC(O)R^3b、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rOC(O)NR⁸R⁹、-NHCOCF₃、-NHSO₂R^3c、-CONHOR^3b、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷基氧基-、被R^3e取代的C_1-6烷基、被R^3e取代的C_2-6烯基、被R^3e取代的C_2-6炔基、被0-1个R^3d取代的C_3-6环烷基、被0-3个R^3d取代的C_6-10碳环基-(CH₂)_r-或5至10元杂环基-(CH₂)_r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R^3d取代；或者，当两个R^3a基团取代在相邻原子上时，它们任选与它们所连接的原子连在一起形成被0-2个R^3d取代的C_3-10碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子的5至10元杂环，其中所述5至10元杂环被0-2个R^3d取代；R^3b在每次出现时独立为H、被0-2个R^3d取代的C_1-6烷基、被0-2个R^3d取代的C_2-6烯基、被0-2个R^3d取代的C_2-6炔基、被0-3个R^3d取代的C_3-10碳环基-(CH₂)_r-或5至10元杂环基-(CH₂)_r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R^3d取代；R^3c在每次出现时独立为被0-2个R^3d取代的C_1-6烷基、被0-2个R^3d取代的C_2-6烯基、被0-2个R^3d取代的C_2-6炔基、被0-3个R^3d取代的C_3-10碳环基-(CH₂)_r-或5至10元杂环基-(CH₂)_r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R^3d取代；R^3d在每次出现时独立为H、＝O、F、Cl、Br、CN、NO₂、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-(CH₂)_rOR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-S(O)₂NR⁸R⁹、-NR⁷R⁸、-NR⁸S(O)₂NR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂R^c、-S(O)_pR^c、-(CF₂)_rCF₃、被0-2个R^e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^e取代的C_2-6烯基、被0-2个R^e取代的C_2-6炔基、被0-3个R^3d取代的C_3-10碳环基-(CH₂)_r-或5至10元杂环基-(CH₂)_r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R^d取代；R^3e在每次出现时独立为H、-(CH₂)_rOR^a、F、＝O、CN、NO₂、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-S(O)₂NR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂NR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂R^c、-S(O)_pR^c、-(CF₂)_rCF₃、被0-3个R^3d取代的C_3-10碳环基-(CH₂)_r-或5至10元杂环基-(CH₂)_r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R^d取代；R⁴为H、F、Cl、Br、I、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-(CH₂)_rC(O)R^a、-(CH₂)_rC(O)OR^a、-OC(O)R^a、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-NR⁸(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)₂R^b、-(CH₂)_rNR⁸C(O)NR⁸R⁹、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)₂R^c或被0-2个R^4a取代的C_1-4烷基；R^4a在每次出现时独立为H、F、＝O、C_1-6烷基、OR^a、SR^a、CF₃、CN、NO₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)R^c或-S(O)₂R^c；R⁵在每次出现时独立为H、F、CF₃、-(CH₂)_rOR^a、＝O、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-S(O)_pNR⁸R⁹、-(CH₂)_rCO₂R^a、-(CH₂)_rCONR⁸R⁹或C_1-4烷基；R⁶在每次出现时独立为H、F或C_1-4烷基；R⁷在每次出现时独立为H、C_1-6烷基、C_3-10碳环基-(CH₂)_n-、(5至10元杂芳基)-(CH₂)_n-、-C(O)R^c、-CHO、-C(O)₂R^c、-S(O)₂R^c、-CONR⁸R^c、-OCONHR^c、-C(O)O-(C_1-4烷基)OC(O)-(C_1-4烷基)或-C(O)O-(C_1-4烷基)OC(O)-(C_6-10芳基)；其中所述烷基、碳环基、杂芳基和芳基被0-2个R^f取代；其中所述杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子；R⁸在每次出现时独立为H、C_1-6烷基、苯基-(CH₂)_n-或5至10元杂环基-(CH₂)_n-，所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子；其中所述烷基、苯基和5至10元杂环基任选被0-2个R^f取代；或者，R⁷和R⁸，当与同一氮原子相连时，结合形成包含碳原子和0-3个选自N、O和S(O)_p的额外杂原子的5至10元杂环，其中所述5至10元杂环被0-2个R^f取代；R^8a为H或C_1-4烷基；R⁹在每次出现时独立为H、C_1-6烷基或苯基-(CH₂)_n-；其中所述烷基和苯基任选被0-2个R^f取代；或者，R⁸和R⁹，当与同一氮原子相连时，结合形成包含碳原子和0-2个选自N、O和S(O)_p的额外杂原子的5至12元杂环，其中所述5至12元杂环被0-2个R^d取代；R¹⁰在每次出现时独立为H或被0-3个R^10a取代的C_1-6烷基；R^10a在每次出现时独立为H、＝O、C_1-4烷基、OR^a、SR^a、F、CF₃、CN、NO₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c或-S(O)_pR^c；R¹¹为H、C_1-4烷基或苄基；R^a在每次出现时独立为H、CF₃、C_1-6烷基、C_3-7环烷基-(CH₂)_r-、C_6-10芳基-(CH₂)_r-或5至10元杂环基-(CH₂)_r-，所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，其中所述C_3-7环烷基、C_6-10芳基或5至10元杂环基任选被0-2个R^f取代；R^b在每次出现时独立为CF₃、OH、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、被0-2个R^d取代的C_3-10碳环基-(CH₂)_r-或5至10元杂环基-(CH₂)_r-，所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子并且被0-3个R^d取代；R^c在每次出现时独立为CF₃、被0-2个R^f取代的C_1-6烷基、被0-2个R^f取代的C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5至10元杂芳基、(C_6-10芳基)-C_1-4烷基或(5至10元杂芳基)-C_1-4烷基，其中所述C_6-10芳基被0-3个R^f取代，以及所述5至10元杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子并且被0-3个R^f取代；R^d在每次出现时独立为H、＝O、＝NR⁸、OR^a、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、-NR⁷R⁸、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂NR⁸R⁹、C_1-4烷基-SO₂NR⁸-、-NR⁸SO₂CF₃、苯基-SO₂NR⁸-、-S(O)₂CF₃、C_1-4烷基-S(O)_p-、苯基-S(O)_p-、-(CF₂)_rCF₃、被0-2个R^e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^e取代的C_2-6烯基或被0-2个R^e取代的C_2-6炔基；R^e在每次出现时独立为＝O、OR^a、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、-NR⁷R⁸、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂NR⁸R⁹、C_1-4烷基-SO₂NR⁸-、-NR⁸SO₂CF₃、苯基-SO₂NR⁸-、-S(O)₂CF₃、C_1-4烷基-S(O)_p-、苯基-S(O)_p-或-(CF₂)_rCF₃；R^f在每次出现时独立为H、＝O、-(CH₂)_rOR^g、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、-NR^gR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-NR^gC(O)R^g、-C(O)NR^gR^g、-SO₂NR^gR^g、-NR^gSO₂NR^gR^g、C_1-4烷基-SO₂NR^g-、-NR^gSO₂CF₃、-NR^gSO₂-苯基、-S(O)₂CF₃、C_1-4烷基-S(O)_p-、苯基-S(O)_p-、-(CF₂)_rCF₃、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基-(CH₂)_n-或5至10元杂环基-(CH₂)_n-，所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子；R^g在每次出现时独立为H、C_1-6烷基或苯基-(CH₂)_n-；n在每次出现时选自0、1、2、3和4；p在每次出现时选自0、1和2；以及r在每次出现时选自0、1、2、3和4。