[发明专利]3-氨基-3-(环丁基甲基)-2-(羟基)-丙酰胺盐酸盐的制备

摘要

本发明公开是用于制备3－(氨基)－3－环丁基甲基－2－羟基－丙酰胺盐酸盐的方法，所述盐是用于制备HCV蛋白酶抑制剂(1R，5S)－N－[3－氨基－1－(环丁基甲基)－2，3－二氧代丙基]－3－[2(S)－[[[(1，1－二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]－3，3－二甲基－1－氧代丁基]－6，6－二甲基－3－氮杂双环[3.1.0]己烷－2(S)－甲酰胺的中间体。

主权项

1.一种制备式I化合物的方法，式I该方法包括：(A)使硝基烷(E)与乙醛酸偶联，获得硝基-羟基酸(F)：其中(E)通过以下方法制备，所述方法包括：(a)用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基使环丁烷甲醇(A)氧化，获得环丁烷甲醛(B)：(b)使醛(B)与硝基甲烷偶联，获得硝基-醇(C)：(c)通过以下方法，使化合物(C)转化为化合物(E)：(1)第一个方法包括：(i)使硝基-醇(C)与乙酸酐反应，获得化合物(CC)和(D)的混合物：(ii)通过选自以下的方法，使在步骤(c)1(i)中获得的(CC)和(D)的混合物转化为硝基烷(E)：(I)氢化该混合物；或(II)在PEG-400的存在下，用硼氢化钠还原该混合物；或(III)在醇的存在下，用硼氢化钠还原该混合物，或(2)第二个方法包括：(i)使硝基-醇(C)与CH₃SO₂Cl和三乙胺反应，获得化合物(D)：(ii)使在步骤(2)(i)方法中获得的(D)还原，从而提供硝基烷(E)；(B)使由步骤“A”提供的化合物(F)氢化，得到氨基-羟基酸(FA)：(C)使(FA)与对-甲苯磺酸一起回流并酯化，获得(FF)：(D)使所述酯转化为酰胺并保护(FF)的氨基，获得(G)，其中Prot是保护基团：(E)将步骤“D”中制备的(G)在HCl的醇溶液中加热。