[发明专利]具有内皮素受体拮抗活性的肽类衍生物及其药物组合物和用途

摘要

本发明涉及具有内皮素受体拮抗活性的新结构化合物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗或预防与内皮素作用相关疾病等方面的用途。

主权项

1、式(I)肽类衍生物或其立体异构体或其药用盐R-(CH₂)_i-CO-(CH₂)_j-AA₁-AA₂-AA₃-OH   式(I)其中，R为六亚甲基亚胺基或以下基团：(结构式1)      (结构式2)    (结构式3)  (结构式4)结构式1中，n₁、n₂和n₃独立地为整数0，1，2或3，且其中n₃≠0，0≤n₁+n₂≤4；X₁为NH、O、S或CH₂；X₂为N或CH；当n₁＝n₂＝1，n₃＝2，X₁为CH₂，X₂为N原子时，R缩写为ABO；结构式2中，m₁、m₂、m₃和m₄独立地为整数0，1或2，且其中0≤m₁+m₂≤4，0≤m₃+m₄≤4；y₁和y₃独立地为CH₂、O、S或NH，y₂为N或CH；当m₁＝m₂＝＝1，m₃＝m₄＝2，y₁、y₃为O原子，y₂为N原子时，R缩写为DAD；当m₁＝m₂＝1，m₃＝m₄＝2，y₃为CH₂，y₁为O原子，y₂为N原子时，R缩写为CSO；结构式3中，z为N或CH，k为N或Ck₁(k₁为H、CH₃或CH₂CH₃)，t为H、CH₃、CH₂CH₃或CH₁(CH₃)₂；或者z为O或S，k为N或Ck₁(k₁为H、CH₃或CH₂CH₃)，t及其连接键不存在；当z＝N，k＝N，t＝H时，R为哌嗪基；当z＝O，k＝＝N，t及其连接键不存在时，R为吗啉基；结构式4中，a和b独立地为整数0，1，2或3；p为N原子；当a＝3，b＝＝3时，R缩写为DBA；AA₁为L或D型Ser、Thr、Phe、Cys、Gln、Asn、Ala、Ile、Leu、Nle、Val、其它L或D型脂肪族非天然氨基酸，如β-Ala、γ-氨基丁酸、或氨基异丁酸；AA₂为L或D型Trp、Pro、芳香性氨基酸、顺式或反式Hyp或以下顺式或反式Hyp衍生物(结构式5)：(结构式5)结构式5中，R₁为连接基团，可为-O-，-NH-，-NH-CO-，-O-CO-，-CH₂-，-NH-CO-O-，-O-CO-NH-，-NH-CO-NH-或-NH-SO₂-；R₂为芳基，芳氨基，芳基-短链烷氨基，芳基-硫代，芳基-短链烷基-硫代，芳氧基，芳基-短链烷氧基，芳基-短链烷基，芳基-亚磺酰基，杂芳基，杂芳基-氧代，杂芳基-氨基，杂芳基-硫代，杂芳基-短链烷基，杂芳基-亚磺酰基，杂环基，杂环基-短链烷氧基，杂环基-氧代，杂环基-氨基，杂环基-短链烷氨基，杂环基-硫代，杂环基-短链烷基-硫代，杂环基-短链烷基，杂环基-亚磺酰基，环烷基，环烷基-氧代，环烷基-短链烷氧基，环烷基-氨基，环烷基-短链烷氨基，环烷基-硫代，环烷基-短链烷基硫代，环烷基-短链烷基或环烷基-亚磺酰基；AA₃为D型的非天然芳香性氨基酸、色氨酸、苯基甘氨酸或非氨基酸，其中芳香环中的苯基可在2、3、4或5位上被选自卤素，硝基，脲基，甲氧基，羧基和短链烷基的取代基单取代或二取代；0≤i≤4；0≤j≤4；其中i＝0并且j＝0时，AA₂只为L或D型顺式或反式Hyp衍生物；当AA₂只为L或D型顺式或反式Hyp衍生物时，AA₃可缺失。