[发明专利]2－取代－3,4－二氢－1－异喹啉酮类合成方法及其制备心血管药物的用途

摘要

本发明公开了2－取代－3，4－二氢－1－异喹啉酮类化合物的合成方法及其制备治疗心血管疾病药物的用途，其结构式如上，式中R¹＝C₁－C₁₈的直链烷基、芳香基或各种取代的烷基、芳香基。R²＝OH，OCH₃，CH₃，NO₂、卤素等，可以是1个取代基或多个取代基。结构式中的2－取代－3，4－二氢－1－异喹啉酮类化合物以异香草酸酯为原料，通过烯丙基醚化、Claisen重排、氧化、与伯胺反应(生成西佛碱)、还原、分子内酯的胺解六步反应合成。通过离体动脉环张力实验证明此类化合物具有明显舒张血管的作用。2－取代－3，4－二氢－1－异喹啉酮类化合物是一类新的潜在的心血管系统药物，具有制备治疗心血管疾病药物制剂的用途。

主权项

1、2-取代-3，4-二氢-1-异喹啉酮类合成方法，其特征在于：1)首先在碱性试剂存在时，将3-羟基苯甲酸酯类与烯丙基卤在有机溶剂中回流制得3-烯丙氧基苯甲酸酯；所述的3-羟基苯甲酸酯为3-羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或异丙酯；异香草酸(3-羟基-4-甲氧基苯甲酸)的甲酯、乙酯、丙酯或异丙酯；或苯环其它位置有取代基的3-羟基苯甲酸酯；所用的碱性试剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，其中碱性试剂与3-羟基苯甲酸酯类的摩尔比为1∶1～1∶4；烯丙基卤为烯丙基氯、烯丙基溴、烯丙基碘或3-甲基-2-丁烯-1-溴；烯丙基卤与3-羟基苯甲酸酯类的摩尔比为1∶1～1∶2；有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇或乙醇；每摩尔3-羟基苯甲酸酯类加入有机溶剂2～5L。2)其次，将3-烯丙氧基苯甲酸酯加热至150～220℃或将3-烯丙氧基苯甲酸酯在高沸点有机溶剂回流发生Claisen重排生成2-烯丙基-3-羟基苯甲酸酯类；所用的有机溶剂为N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺或N，N-二甲基乙酰胺；每摩尔3-烯丙氧基苯甲酸酯加入高沸点有机溶剂1～3L。3)然后，将2-烯丙基-3-羟基苯甲酸酯类溶于丙酮、水、叔丁醇或三者的混合溶剂中，再加入氧化剂或在-30～-80℃通入臭氧，反应生成2-氧乙酰基苯甲酸酯类；其中每摩尔2-烯丙基-3-羟基苯甲酸酯类加入溶剂5～10L；所说的氧化剂为四氧化锇/高碘酸钠，氧化剂与2-烯丙基-3-羟基苯甲酸酯类的摩尔比为0.01～0.3∶1。4)最后，2-氧乙酰基苯甲酸酯类与伯胺反应生成Schiff碱中间体，再用还原剂还原得到仲胺，后者进行分子内酯的胺解可得到2-取代-3，4-二氢-1-异喹啉酮类。反应中2-氧乙酰基苯甲酸酯类与伯胺的摩尔比为1∶1～1∶2；所用还原剂为硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，还原剂与2-氧乙酰基苯甲酸酯类的摩尔比为4∶1～1∶1；所用的伯胺为各种取代的脂肪族伯胺，反应在0～50℃间进行。当伯胺为芳香胺或取代的芳香胺时，通过结晶或色谱法分离出中间体仲胺，再于100～200℃下进行酯的胺解可得到2-取代-3，4-二氢-1-异喹啉酮类；或先将羧酸酯水解，得到羧酸，再加入缩合剂获得2-取代-3，4-二氢-1-异喹啉酮类，所述的缩合剂为DCC或DIC，其用量为羧酸摩尔量的1-4倍。