[发明专利]一种伊布利特富马酸盐合成工艺

摘要

本发明涉及一种伊布利特富马酸盐合成工艺，以2-吡咯烷酮为起始原料，DMF为溶剂，在催化下与卤乙烷经N-烷基化得-乙基-丁内酰胺；再经酸水解得4-乙基胺基-正丁酸；在催化下与氯代庚烷反应得4-乙基庚基胺基-正丁酸；经酰化处理得4-乙基庚基胺基-正丁酰氯；再与N-甲磺酰基苯胺经傅克反应得到(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺，再经四氢硼钠和/或四氢铝锂还原得(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺，再同富马酸成盐，得目标化合物伊布利特富马酸盐。本工艺更合理、更便于工业化生产。

主权项

1、一种伊布利特富马酸盐合成工艺，其特征在于所述工艺包括以下步骤：(1)冰水浴冷却下将氢化钠缓慢加入非质子性溶剂中，再缓缓滴入丁内酰胺与上述非质子性溶剂的混合液，再慢慢滴入卤乙烷，室温搅拌1-3小时；冰水浴冷却下慢慢滴加冰水，用有机溶剂提取，再用水洗涤，得有机层；有机层加硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得N-乙基-丁内酰胺；其中丁内酰胺：非质子性溶剂：氢化钠：卤乙烷的摩尔比为1：0.5～30：0.5～10：1～2；(2)N-乙基-丁内酰胺经酸水解后，减压蒸尽溶剂，加入无水乙醇与异丙醚的混合液，N-乙基-丁内酰胺:无水乙醇:异丙醚的摩尔比为1：1-1.5:1-2，冷冻结晶，过滤，得到4-乙基胺基-正丁酸；或N-乙基-丁内酰胺经碱水解，再用酸调PH为3.5～6.0，析出固体，搅拌冷却，过滤，得到4-乙基胺基-正丁酸；(3)搅拌下，在4-正庚胺基-正丁酸中加入碱水溶液，然后慢慢滴入氯代庚烷，升温回流反应4小时，反应完毕后加入稀酸调pH3～6；用二氯甲烷或三氯甲烷提取，再用水洗涤，得有机层，加硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得4-乙基庚基胺基-正丁酸；其中，4-正庚胺基-正丁酸:碱水溶液摩尔比为1：1～1.5，4-正庚胺基-正丁酸：氯代庚烷的摩尔比为1：1～2；(4)于室温下将氯化亚砜滴加入4-乙基庚基胺基-正丁酸的二氯甲烷或三氯甲烷溶液中，搅拌升温回流2小时，再常压蒸出二氯甲烷或三氯甲烷，减压蒸出过量的氯化亚砜，冷却至室温，得4-乙基庚基胺基-正丁酰氯；其中，4-乙基庚基胺基-正丁酸：二氯甲烷或三氯甲烷：氯化亚砜的摩尔比为1：1～5：1～10；(5)冰水冷却下将4-乙基庚基胺基-正丁酰氯滴加入N-甲磺酰基苯胺与二硫化碳的混合液，再慢慢加入三氯化铝于10℃搅拌反应3～10小时；再用二氯甲烷或三氯甲烷提取，有机层用蒸馏水洗涤，分取有机层，加硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺；其中，4-乙基庚基胺基-正丁酰氯：N-甲磺酰基苯胺：二硫化碳：三氯化铝摩尔比为1：1～20：1.5～20：1～20；(6)将(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺用四氢硼钠和/或氢化铝锂还原，得(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺；(7)将(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺用无水乙醇溶解，再加入富马酸-无水乙醇混合液，其中，(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺：富马酸的摩尔比为1：0.5～0.6，富马酸：无水乙醇的质量体积比为1g：5～30ml，室温搅拌0.5小时；减压蒸出乙醇，向残留物中加入丙酮，残留物与丙酮的质量体积比为1g:5～30ml，回流溶解，加入活性炭脱色0.25～1小时；过滤，滤液加入乙醚，其中滤液与乙醚的体积比为1：0.4～1，冰水冷却下剧烈搅拌12小时，析出白色粉末；过滤，用丙酮：乙醚＝3：2体积比的混合溶液洗涤，得(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐即伊布利特富马酸盐。